多灶性甲狀腺乳頭狀癌發生頸部轉移性淋巴結的危險因素及其預測模型構建

劉 霜, 高 瑞, 陳 月, 祁愛英

(中國解放軍總醫院第一醫學中心 普外科, 北京, 100853)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)起源于甲狀腺濾泡細胞,是其中最常見的病理類型,是分化型甲狀腺癌的一種,約占80%[1-2],而這其中20%以上又為多灶性甲狀腺乳頭狀癌(MPTC), 一般認為其是惰性的,但該類型比其他類型PTC復發率更高,且預后較差[3]。MPTC比其他類型PTC更容易發生淋巴結轉移(LNM)、中央區頸部淋巴結轉移(CLNM)和頸側區淋巴結轉移(LLNM)[4]。PTC患者發生LNM與PTC的復發有關,而減少復發是確保良好預后的關鍵之一。目前,研究[5]表明PTC發生LNM的危險因素如性別、年齡、癌灶大小、被膜侵犯等因素對預測PTC, 特別是MTPC的進展和復發具有一定價值。本研究分析了MPTC患者發生LNM的相關性危險因素,建立預測LNM的風險預測模型,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年 9月—2022年 9月本院收治的93例MTPC患者為研究對象,其中男21例,女72例; 年齡29～71歲,平均(48.12±15.81)歲。根據有無CLNM分為無CLNM組(n=51)和CLNM組(n=42); 根據有無LLNM分為無LLNM組(n=62)和LLNM組(n=31)。納入標準: ① 經本院病理科術前細針穿刺或術中冰凍病理診斷、術后病理確診為MTPC者; ② 術中快速冰凍病理結果提示CLNM較多,均行預防性雙側Ⅵ區淋巴結清掃者; ③ 癌灶數量≥2個者; ④ 年齡≥18歲者; ⑤ 患者簽署知情同意書。排除標準: ① 存在可引起LNM的其他腫瘤性疾病者; ② MTPC復發者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集: 通過病案資料收集全部患者的一般特征和臨床病理特征,一般特征包括年齡、性別、體質量指數(BMI)、基礎病、家族史等,少量病案欠缺的資料通過醫護人員面對面調查的方式收集。臨床及病理特征包括腫瘤最大直徑、數量、腫瘤部位、被膜侵犯、中央區轉移性淋巴結數、頸側區轉移性淋巴結數、術后病理分期和橋本甲狀腺炎等。

1.2.2 手術方法: 根據《甲狀腺癌診療規范(2018年版)》[6], 患者行全甲狀腺切除術和中央區頸淋巴結清掃,對于有LLNM的患者,根據術中冰凍病理檢查情況實施側頸淋巴結清掃。

1.2.3 術后隨訪: 術后患者給予外源性甲狀腺素抑制治療。術后主動隨訪12個月,前6個月每4周隨訪1次,之后3個月復查1次,主要觀察疾病是否復發。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 MTPC發生CLNM的單因素分析

單因素分析發現,性別、年齡、最大腫瘤直徑、被膜侵犯是MTPC發生CLNM的影響因素(P<0.05)。其中,男性患者的CLNM發生率高于女性患者,年齡≤45歲患者的CLNM發生率高于>45歲患者,最大腫瘤直徑>10 mm患者的CLNM發生率高于最大直徑≤10 mm患者,被膜侵犯患者的CLNM發生率高于未侵犯者。體質量指數、基礎慢性病、腫瘤數目、雙側分布、橋本甲狀腺炎與CLNM發生率無關(P>0.05)。見表1。

表1 MTPC發生CLNM的單因素分析[n(%)]

2.2 MTPC發生LLNM的單因素分析

單因素分析發現,性別、年齡、最大腫瘤直徑、被膜侵犯、CLNM發生情況是MTPC發生LLNM的影響因素(P<0.05)。男性患者的LLNM發生率高于女性患者,年齡≤45歲患者的LLNM發生率高于>45歲患者,最大腫瘤直徑>10 mm患者的LLNM發生率高于最大直徑≤10 mm的患者,被膜侵犯患者的LLNM發生率高于未侵犯者,發生CLNM患者同時發生LLNM的比率高于未發生CLNM的患者。體質量指數、基礎慢性病、腫瘤數目、雙側分布、橋本甲狀腺炎與LLNM發生率無關(P>0.05)。見表2。

表2 MTPC發生LLNM的單因素分析[n(%)]

2.3 MTPC發生CLNM和LLNM的多因素分析

男性、年齡≤45歲、最大腫瘤直徑>10 mm、被膜侵犯是MTPC發生CLNM的危險因素(P<0.05); 最大腫瘤直徑>10 mm、被膜侵犯和CLNM是MTPC發生LLNM的危險因素(P<0.05)。見表3、表4。

表3 MTPC發生CLNM的多因素分析

表4 MTPC發生LLNM的多因素分析

2.4 回歸方程的建立和ROC分析

將MPTC患者發生CLNM、LLNM為因變量,以多因素分析篩選出的有統計學意義的因素為自變量。賦值情況為: 性別(男=0, 女=1); 年齡(≤45歲=0, >45歲=1); 最大腫瘤直徑(≤10 mm=0, >10 mm=1); 被膜被侵犯(未被侵犯=0, 被侵犯=1); 發生CLNM(否=0, 是=1)。以所有變量納入到逐步(向后法)回歸方程, MPTC患者發生CLNM的概率值回歸方程為:P=1/[1+e-(-2.814+2.038×性別+1.008×年齡是否≤45歲+1.102×最大腫瘤直徑是否>10mm +1.910×被膜是否侵犯)]。MPTC患者發生LLNM的概率值回歸方程為:P=1/[1+e-(-3.618+2.428×最大腫瘤直徑是否>10mm +1.394×被膜是否侵犯+0.781×是否有CLNM)], Hosmer-Lemeshow檢驗2個回歸方程的擬合優度P分別為0.256和0.226。

對MPTC患者發生CLNM模型進行ROC曲線分析,其ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.846(95%CI: 0.768～0.924), 靈敏度為78.21%, 特異度為86.07%, 最大約登指數對應截斷值為0.641。見圖1。對MPTC患者發生LLNM模型進行ROC曲線分析,其ROC曲線AUC為0.848(95%CI: 0.749～0.947), 靈敏度為76.38%, 特異度為82.46%, 最大約登指數對應截斷值為0.458。見圖2。

圖1 MPTC患者發生CLNM模型進行ROC曲線

圖2 MPTC患者發生LLNM模型進行ROC曲線

3 討 論

PTC轉移主要是通過淋巴結,發生LNM較為常見,因此術中需對附近頸部淋巴結進行細致清掃,而轉移淋巴結遺漏是PTC復發的主要原因[7]。MPTC的LNM發生率比非多灶PTC更高, MPTC本身也是LNM明確的危險因素之一[6]。本研究中, MPTC患者CLNM發生率為45.16 %, LLNM發生率為33. 33%, 與其他研究[4]結果基本一致。一些危險因素可能與LNM有關,包括性別、年齡、腫瘤大小、被膜侵犯等。本研究也驗證了這些危險因素對LNM的作用,結果表明,男性、年齡低于45歲、最大腫瘤直徑>10 mm、腫瘤侵犯被膜是MPTC患者發生CLNM和LLNM的危險因素。

相關研究[8]認為,女性的PTC發病率高于男性,但LNM發生率可能低于男性。研究[9]認為,女性體內的孕激素和雌激素水平高于男性,這會影響垂體促性腺激素釋放激素水平,從而導致女性PTC患者LNM發生率低于男性。此外,男性較高的基礎代謝率可促進腫瘤細胞增殖,從而更容易發生轉移[10]。年齡是甲狀腺癌分期系統中非常重要的因素。美國癌癥聯合委員會(AJCC)TNM分期系統將年齡作為分期的重要依據[10]。既往研究[11-13]均表明,低年齡是PTC包括MPTC發生LNM的危險因素,但其具體機制尚不清楚。

腫瘤大小是腫瘤分期系統中的重要特征。本研究顯示,最大腫瘤直徑>10 mm與CLNM和LLNM均有關,與其他文獻結果相近。文獻[14]發現,最大腫瘤直徑>5 mm與LNM有關,也有文獻[15-16]發現最大腫瘤直徑>7 mm與LNM有關。而10 mm是AJCC分期中的一個重要界值,有文獻[17]同樣表明,最大腫瘤直徑>10 mm與LNM有關。研究[5, 18]表明,最大腫瘤直徑是CLNM和LLNM的最佳預測因素,可能最大腫瘤直徑>10 mm是LNM的閾值。腫瘤侵犯甲狀腺被膜是MPTC患者發生CLNM和LLNM的影響因素之一,與其他研究[13, 19-21]一致。研究[22]認為,腫瘤與被膜接觸達到被膜總面積25%是判斷患者是否出現CLNM的閾值。另有研究[23]詳細分析了腫瘤與甲狀腺被膜之間距離與LNM的關系,表明被膜若被侵犯,那么腫瘤離被膜越近,患者發生CLNM的可能性越高。這表明被膜完整性對于PTC患者避免LNM特別是CLNM意義明顯。

此外,本研究對上述危險因素進一步建立定量預測模型,擬合優度檢驗提示模型優良,術后隨訪未見患者復發。應用ROC曲線評價模型,顯示AUC為0.846和0.848。一般認為AUC>0.7時,模型準確性較高。當風險值超過0.641和0.458時,患者可能已經發生CLNM和LLNM, 應考慮調整手術中淋巴結清掃范圍,確保轉移灶完全清除。但本研究存在一定的局限性:首先,本研究樣本僅包括了來自本院的93例MPTC患者,這可能限制了結果的外部推廣性,未來的研究可以考慮納入多個醫療中心和地區的樣本,以更全面地評估危險因素; 其次,由于研究采用了回顧性設計,依賴于醫療記錄中的數據,因此存在信息偏差和數據不完整性,建議在未來的研究中考慮采用前瞻性設計,以更準確地收集相關數據;最后,研究未包括甲狀腺成像報告與數據系統(TI-RADS)或頸部甲狀腺癌成像報告與數據系統(CTI-RADS)分級系統,這些分級系統用于評估甲狀腺結節和頸部淋巴結的特征,有助于早期診斷甲狀腺癌和頸部淋巴結轉移。建議在未來的研究中考慮將該參數添加進模型進行分析。

綜上所述,本研究通過Logistic回歸模型分析了MPTC患者發生CLNM和LLNM的危險因素。男性、年齡≤45歲、最大腫瘤直徑>10 mm、被膜侵犯與MPTC患者發生CLNM和LLNM均有關。同時, LLNM的發生與CLNM發生情況有關。本研究構建的CLNM和LLNM預測模型,模型擬合度良好,有一定預測價值,有利于臨床病情判定。