血清CA125、CA199、HE4聯合對卵巢附件GI-RADS 4類腫瘤良惡性的鑒別價值

玄中乾，李亞敏

（濮陽市人民醫院 超聲科，河南 濮陽 457000）

卵巢癌是婦女生殖器三大惡性腫瘤之一，雖占據女性所有癌癥的3%，但是其死亡率居婦科惡性腫瘤首位［1］，患者預后較差，對女性身心健康造成嚴重影響。目前，臨床尚無特異性篩查方法，經手術切除或穿刺活檢獲得的病理檢查結果是臨床診斷的金標準，但由于部分患者無法行手術切除，而穿刺活檢具有創傷性，所以臨床應用受限。目前，超聲檢查是臨床篩查卵巢癌的主要方式之一，具有操作簡便、價格低廉、無創、可重復性的特點［2］。但卵巢附件婦科影像報告與數據系統（GI-RADS）4 類病灶的惡變率跨度較大，只通過超聲檢查來進行診斷的話，存在誤診、漏診的現象［3］。因此，如何提升臨床診斷的準確性，明確病灶的性質，從而及早發現惡性腫瘤，并采取針對性治療是有關研究的熱點。臨床發現，血清腫瘤標志物水平可以提示疾病的進展情況和良惡性，對腫瘤的早期發現和監測具有重要的臨床意義，并且具有檢測方便、價格便宜等優點。糖類抗原125（CA125）是卵巢診斷中最為重要的腫瘤標志物，在卵巢癌的篩查和術前附件包塊的診斷中具有重要的應用價值，但單獨用于鑒別卵巢良惡性腫瘤的準確性并不十分理想［4］。糖類抗原199（CA199）在卵巢黏液性囊腺癌中高表達，但其單獨使用靈敏度和特異度較低［5］。人附睪蛋白4（HE4）作為一種新型生物標記物，在卵巢癌中含量很高，而良性腫瘤和正常組織則明顯缺乏［6］。那么將上述三項腫瘤標志物聯合應用于卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性的鑒別中是否可以有效提升診斷價值，相關臨床研究較少。基于此，本研究針對血清CA125、CA199、HE4 對卵巢附件GIRADS 4 類腫瘤良惡性進行鑒別，分析其應用價值，以期找尋更佳有效的鑒別方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019 年2 月至2022 年6 月在濮陽市人民醫院進行治療的卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤的116 例患者，年齡24～64 歲，平均（49.25±13.47）歲。納入標準：①經超聲影像學檢查判斷為卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤，超聲診斷報告清晰、完整及規范；②經手術或穿刺活檢獲得病理結果；③年齡18～65 歲；④入院后行血清腫瘤標志物檢查；⑤檢查前未行放化療等輔助治療。排除標準：①合并腫瘤家族史或其他惡性腫瘤者；②合并精神疾病者；③進行過治療的二次入院患者；④合并嚴重慢性疾病；⑤嚴重心、腦、肺、肝、腎功能不全者。

1.2 方法

超聲檢查：使用彩色多普勒超聲診斷儀（型號：GE-Voluson E8 和E10）進行超聲檢查。患者取仰臥位，保證會陰部和下腹部充分暴露，使用腹部超聲探頭（型號：C1-5D，頻率：1～5 MHz）行腹部檢查，將圖像調整至顯示的最佳狀態，觀察附件內部回聲、形態、腫塊位置、大小，以及有無乳頭、包膜、分房、腫塊血流信號、盆腹腔積液等。超聲檢查后排空膀胱，取膀胱截石位，使用腔內探頭（型號：RIC5-9-D，頻率：5～9 MHz）進行陰道超聲檢查，該步驟觀察內容與上述腹部超聲一致。另對于無法行陰道超聲檢查的患者，進行經直腸檢查。GI-RADS 4 類分類標準：①1 類：超聲顯示雙側附件區無異常包塊回聲，卵巢正常，確定良性；②2 類：超聲顯示附件發生如出血性囊腫、卵泡及黃體等功能性起源病變，極大可能為良性；③3 類：超聲顯示附件發生如輸卵管積水、單純囊腫、畸胎瘤、子宮內膜異位囊腫、等良性贅生性病變，可能良性腫塊；④4 類：超聲顯示1～2 個發現提示惡性腫瘤［即阻力指數（RI）＜0.5、厚的乳頭狀突起、內部血流豐富、實性區域、合并腹水厚分隔］，且不含以上1～3 分級中的附件病變，可疑惡性病變（未定性）；⑤5 類：附件腫塊有3 個或更多發現提示惡性腫瘤，極大可能為惡性病變。

血清學檢查：抽取患者空腹靜脈血6 mL，以3 000 r/min 離心10 min，分離血清，通過電化學發光法檢測血清CA125、CA199、HE4 水平，儀器為瑞士羅氏公司生產的ELECSY S 2010 型全自動電化學發光免疫分析系統。所有操作均嚴格按照說明書進行。本研究所用試劑均由瑞士羅氏公司提供。參考值：血清CA125 正常參考范圍為0.0～30.2 U/mL，CA199 正常參考范圍為0～37 U/mL，HE4 正常參考范圍為0～140 pmol/L，超過上述正常范圍即為陽性。

病理診斷：行手術切除的病理組織送檢獲得患者病理檢查結果，而部分未行手術切除患者通過超聲引導下穿刺活檢來取得病理診斷結果。將病理診斷結果作為臨床診斷的金標準。

1.3 觀察指標

①病理診斷結果統計；②良性組與惡性組血清CA125、CA199、HE4 水平比較；③良性組與惡性組CA125、CA199、HE4 陽性率檢出比較；④血清CA125、CA199、HE4 單獨及聯合對卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性的鑒別價值。

1.4 統計學方法

通過SPSS 18.0 軟件處理數據。將符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25,P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清CA125、CA199、HE4 聯合對卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性的鑒別價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理診斷結果統計

病理診斷結果顯示，在116 例卵巢附件GIRADS 4 類腫瘤患者中，良性腫瘤共76 例，包括卵巢囊腫9 例，黏液性囊腺瘤8 例，顆粒細胞瘤3 例，卵巢平滑肌瘤1 例，漿液性囊腺瘤9 例，卵泡膜纖維瘤14 例，成熟型囊性畸胎瘤15 例，附件炎性包塊10 例，卵巢子宮內膜異位囊腫7 例；惡性腫瘤共40 例，包括漿液性交界性腫瘤5 例，內膜樣腺癌6 例，黏液性囊腺癌2 例，漿液性囊腺癌12 例，未分化癌1 例，黏液性交界性腫瘤5 例，類癌1 例，透明細胞癌5 例，結腸腺癌卵巢轉移3 例。本研究將76 例良性腫瘤患者歸為良性組，40 例惡性腫瘤患者歸為惡性組。

2.2 兩組血清CA125、CA199、HE4 水平比較

惡性組血清CA125、CA199、HE4 水平均高于良性組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清CA125、CA199、HE4 水平比較 ［M（P25,P75）］

2.3 兩組CA125、CA199、HE4 陽性率檢出比較

惡性組CA125、CA199、HE4 陽性率檢出均高于良性組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組CA125、CA199、HE4 陽性率檢出比較 ［n(%)］

2.4 血清CA125、CA199、HE4 單獨及聯合對卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性的鑒別價值

血清CA125、CA199、HE4 聯合診斷卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性的靈敏度高于單獨診斷（χ2=4.501,P=0.034；χ2=11.665,P=0.001；χ2=6.646,P=0.010），聯合檢測的特異度與單獨檢測比較差異無統計學意義（χ2=0.055,P=0.814；χ2=0.541,P=0.462；χ2=3.624,P=0.057）。見表3、圖1。

圖1 血清CA125、CA199、HE4 聯合對卵巢附件GI-RADS 腫瘤良惡性的鑒別價值分析

表3 血清各指標對卵巢附件GI-RADS 腫瘤良惡性的鑒別價值分析

3 討論

卵巢腫瘤是常見的附件區病變，也是女性生殖器常見腫瘤，近年來，其發病率有明顯上升趨勢，嚴重威脅女性健康［7］。卵巢癌早期癥狀表現較為隱匿，很難被發現，病情進展快，若進展為晚期，預后較差［8］。因此，為改善卵巢癌患者預后需秉承著早發現、早診斷、早治療的原則。有關研究表明［9］，超聲檢查是目前臨床篩查和鑒別診斷卵巢腫瘤的首選方式，其靈敏度較高，但特異度不佳，對疾病定性存在不足。腫瘤標志物檢查是另一常用方法，但針對卵巢癌患者臨床缺少特異性較高的腫瘤標志物，且不同組織學類型的卵巢癌均對某些腫瘤標志物具有相應的敏感性［10-11］，理論層面上，聯合多種腫瘤標志物進行應用，對提高診斷的敏感性及準確性可能具有一定作用。因此，本研究聯合腫瘤標志物對卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性進行鑒別，分析其診斷價值，以為臨床評估卵巢腫瘤良惡性提供參考。

本研究結果顯示，惡性組血清CA125、CA199、HE4 水平均高于良性組，惡性組CA125、CA199、HE4 陽性率檢出高于良性組，提示卵巢附件惡性腫瘤患者血清CA125、CA199、HE4 水平異常升高，且對卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性的鑒別診斷可能具有一定的臨床意義。CA125 是高分子量糖蛋白，常表達于卵巢上皮性腫瘤中，并在早期和晚期卵巢癌中均有表達［12］。CA199 是臨床常用于篩選、診斷卵巢癌的有效腫瘤標記物［13］。報道顯示［14］，CA199 在卵巢惡性腫瘤中有不同程度的升高，尤其是卵巢癌的中晚期，其水平可顯著升高。HE4 是新型腫瘤標志物，最早從附睪上皮細胞中發現，診斷卵巢癌效果較好，在腫瘤早期和晚期階段，表達均升高。相關研究也指出［15］，HE4 在卵巢腫瘤惡性患者中高表達。

本研究進一步經ROC 曲線分析顯示，CA125、CA199、HE4 聯合鑒別卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性的敏感度和AUC 均高于單獨鑒別，特異度與單獨預測比較無明顯差異，提示CA125、CA199、HE4 均對卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性具有一定的鑒別價值，且聯合鑒別可以在不降低特異度的前提下提高鑒別的靈敏度，顯著提升鑒別效能。CA125 雖然是臨床常用卵巢腫瘤標志物，但其也在其他婦科疾病如子宮腺肌瘤、子宮內膜異位等中表達上調［16-17］，因此，CA125 單獨應用并不能滿足臨床鑒別卵巢附件GI-RADS 4類腫瘤良惡性。CA199 是診斷卵巢腫瘤的重要血清指標，且有研究指出［18］，CA199 在CA125 表達水平較低的卵巢黏液性惡性腫瘤中具有較高的表達水平，因此，可以彌補CA125 的不足。HE4 作為新型腫瘤標志物，在漿液性腺癌、子宮內膜樣腺癌中表達水平較高，對卵巢腫瘤良惡性具有一定的診斷價值，但其在黏液性腺癌、透明細胞癌等病理類型中相對較低，導致診斷價值具有一定的局限性［19］。因此，將三者聯合用于卵巢附件GIRADS 4 類腫瘤良惡性的鑒別中可以起到較好的互補作用，促進診斷效能的提高。

綜上所述，CA125、CA199、HE4 均對卵巢附件GI-RADS 4 類腫瘤良惡性具有一定的鑒別價值，且三者聯合診斷價值更高，可以為后續治療提供可靠的臨床指導。