肺泡表面活性物質微創給藥方式對早產兒呼吸窘迫綜合征患兒血氣指標及并發癥發生率的影響*

束輝玲，丁曉燕，劉琦

（丹陽市婦幼保健院 兒科，江蘇 丹陽 212300）

新生兒呼吸窘迫綜合征是臨床較為常見的兒科疾病，以早產兒最為常見，多由肺表面活性物質（pulmonary surfactant,PS）缺乏所致［1-2］。此外，由于早產兒的發育時間較短，體內臟器、器官等均未發育成熟，極易出現呼吸窘迫綜合征等各種疾病，且發病后亦具有較高的病死率，因而該類患兒也是臨床管理的重點對象［3］。據相關文獻［4］報道，全球范圍內每年呼吸窘迫綜合征新發患兒高達140 萬，而呼吸窘迫綜合征發生后可使新生兒于出生72 h 內發生死亡，其病死率更是占所有早產兒死亡率的70%。現階段PS 是呼吸窘迫綜合征患兒最為有效的治療方案，雖然臨床常用的PS氣管插管-使用肺表面活性物質-拔管使用持續呼吸道正壓通氣（intubation-surfactant-extubation,INSURE）給藥技術能夠避免機械通氣，提高插管拔管成功率，但治療期間易損傷患兒肺組織、氣道［5-6］。微創肺表面活性物質給藥（less invasive surfactant administration,LISA）技術主要是通過經鼻持續氣道正壓通氣進行給藥，且給藥期間不需要使用肌松劑和鎮靜劑，注入PS 后即可快速拔管，LISA 不僅可有效滿足局部用藥，亦可避免因加壓通氣和氣管插管造成的不良影響［7］。其作為一種侵襲性低且有效的PS 給藥技術，現已逐漸受到越來越多的新生兒專家關注［8］。然而該項技術在我國普及不廣，且相關報道也相對較少，基于此，本研究將其用于早產兒呼吸窘迫綜合征患兒的臨床治療中，觀察其對患兒血氣指標及并發癥發生率的影響，旨為早產兒呼吸窘迫綜合征患兒的臨床治療方案制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2022 年12 月在丹陽市婦幼保健院治療的84 例早產兒呼吸窘迫綜合征患兒為研究對象，采用數字隨機表法將84 例患兒分為對照組（42 例）和試驗組（42 例）。納入標準：①胎齡范圍28～30 周的患兒；②新生兒出生后存在進行性呼吸困難，通過X 線檢測符合呼吸窘迫綜合征標準［9］的患兒；③PS 給藥治療前未行氣管插管的患兒；④需持續機械通氣的患兒。排除標準：①伴有呼吸道畸形、肺功能發育不良、氣管食管瘺等先天畸形的患兒；②行手術治療的患兒；③存在嚴重感染或伴有慢性肺疾病的患兒；④治療期間自行退出或轉院治療的患兒。對照組男24例，女18 例；平均胎齡（31.32±1.22）周；羊水異常者14 例；胎膜早破18 例；剖宮產25 例。試驗組男25 例，女17 例；平均胎齡（31.14±1.28）周；羊水異常者15 例；胎膜早破20 例；剖宮產27 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過丹陽市婦幼保健院倫理會批準同意。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 ①給藥時機：吸入氧濃度＞30%；②PS 劑型及用法：200 mg/kg 的豬肺表面活性物質（廠家：意大利凱西制藥公司），行10～15 min 復溫，并采用5 mL 的注射器將其吸入備用；③試驗組吸管型號：采用華潤雙鶴藥業公司提供的CRPS-101 型1.67 mm 吸引導管。

1.2.2 給藥過程 ①試驗組：40 例患兒使用LISA管，2 例患兒使用5F 胃管。首先準備好已經復溫且溶解后的PS，通過喉鏡將LISA 管放置于患兒聲門下1.5 cm 處，待LISA 管位置確認無誤后，取出喉鏡，將LISA 管直接固定于患兒上顎，彈丸式注射（bolus injection）注入70～100 mg/kg 的PS 液，總量需≤4 mL，給藥期間需行氣道正壓通氣輔助，配合患兒自主呼吸完成PS 彌散；拔出LISA 管，更改為經鼻持續氣道正壓通氣調節患兒呼氣末正壓，并保持在6 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。②對照組：所有受試患兒均根據其體重選擇適宜的氣管導管，完成PS 給藥，拔出患兒氣管插管，并給予氣囊加壓給氧1～2 min 行PS 彌散。兩組患兒在整個治療過程中均給予心率、脈搏血氧飽和度等監測。

1.3 觀察指標

①分別于患兒給藥前后監測動脈血氣分析值，pH 值在7.35～7.45 間定義為正常，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）值在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）為正常，動脈血氧分壓（PaO2）值＞50 mmHg 為正常［10］；②分別于患兒給藥前后檢測氧化應激指標，采集患兒空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min 的速度離心10 min，分離血清并將其置于-20℃的冰箱內保持待用。采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（micro malondialdehyde,MDA），采用分光光度計法檢測超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-Px）；③分別于患兒給藥前后檢測水通道蛋白（AQP），抽取2 mL 空腹靜脈血置于采血管內，于4℃的環境下靜置存放10 min，以3 500 r/min 的速度離心15 min，分離血清并將其置于-70℃的冰箱內保持待用。采用酶聯免疫吸附法檢測患兒水通道蛋白1（AQP-1）和水通道蛋白5（AQP-5）表達。④住院情況：記錄患兒總氧療時間、機械通氣時間以及住院時間；⑤并發癥：記錄患兒氣胸、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）以及顱內出血（intracerebral hemorrhage,ICH）等發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒動脈血氣指標比較

治療前，兩組患兒PaO2、PaCO2、動脈血氧分壓與吸入氧濃度之比（PaO2/FiO2）、pH 值等指標表達水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒pH 值較治療前差異無統計學意義（P＞0.05）；而PaO2、PaO2/FiO2指標表達水平較治療前明顯升高，PaCO2指標表達水平明顯降低，且試驗組PaO2、PaO2/FiO2指標表達水平高于對照組，PaCO2指標表達水低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒動脈血氣指標比較（n=42,）

表1 兩組患兒動脈血氣指標比較（n=42,）

2.2 兩組患兒氧化應激指標比較

治療前，兩組患兒GSH-Px、MDA、SOD、AQP-1、AQP-5 等指標表達水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒GSH-Px、SOD 等指標表達水平較治療前明顯升高，而MDA、AQP-1、AQP-5 等指標表達水平較治療前明顯降低，且試驗組GSH-Px、SOD 等指標表達水平高于對照組，MDA、AQP-1、AQP-5 等指標表達水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒氧化應激指標比較（n=42,）

表2 兩組患兒氧化應激指標比較（n=42,）

2.3 兩組患兒治療情況比較

試驗組患兒總氧療時間、機械通氣時間以及住院時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒治療情況比較（n=42,）

表3 兩組患兒治療情況比較（n=42,）

2.4 兩組患兒并發癥發生率比較

試驗組患兒NEC 發生率稍高于對照組，而氣胸、BPD、ICH 等發生率稍低于對照組，但組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患兒并發癥發生率比較 ［n=42,n(%)］

3 討論

呼吸窘迫綜合征是新生兒存活的關鍵因素之一，且與神經系統和系統疾病密切相關［11］。呼吸窘迫綜合征的主要病因為肺表面活性物質不足，促使肺部發育不成熟，導致患兒肺泡萎縮，體內通氣量下降，誘發二氧化碳沉積，繼而亦可出現低氧血癥［12-13］。正常情況下新生兒氣管較為狹窄，阻力相對較大，加以纖毛運動差、肌肉組織以及彈力纖維尚未發育成熟，極易發生呼吸困難，其中尤以早產兒最為明顯［14］。酸中毒、缺氧可損害肺血管內皮和肺泡上皮細胞，肺血管通透性增加，損及患兒肺間質致使肺泡水腫，促使肺表面活性物質的產生與釋放減少，氧合功能下降，肺部功能損傷［15］。呼吸窘迫綜合征患兒多以早產兒為主，加以患兒妊娠周期不足，若未及時治療極易出現一系列嚴重并發癥，危及患兒生命。因而針對該類患兒來說，及時有效的治療方案尤為重要［16-17］。既往研究［18］表明，呼吸窘迫綜合征發生期間所產的蛋白質可抑制PS 的合成與釋放，且該種狀態亦具有競爭性和可逆性，當體內PS 含量上升時，這種蛋白質所發揮的作用會隨之下降。PS 除了具有保護肺泡功能和肺泡結構外，其含有的蛋白質亦有免疫調節等作用，通過補充外源性PS 具有增強免疫功能、提高抗感染等作用［19］。然而臨床常用的傳統機械通氣是一種有創操作，給藥過程中的高氧通氣或高壓力易損患兒肺組織，繼而可增加患兒出現腦損傷、支氣管肺發育不良等并發癥發生風險，不利于患兒治療。

INSURE 技術是現階段于臨床應用較為廣泛的新型技術，通過INSURE 行氣管插管向患兒下部氣管內注入PS，可達至肺泡表面，同時亦可有效避免機械通氣，有助于促進氣體交換量和肺泡表面張力的同時，還能保護早產兒的氣道完整性，通過適量補充PS 后，可擴張患兒肺泡，經鼻發揮正壓通氣可增加肺壓，提高肺腔氣體容量，改善患兒的呼吸循環系統，降低相關并發癥發生率，提高治療效果［20］。但部分患兒在應用INSURE 技術給藥時治療效果尚未達到預期，需再次進行機械通氣。因而，尋找一種安全有效的給藥方式就顯得尤為重要。而LISA 技術是一種創新的肺表面活性物質運用技術，在喉部的可視情況下，通過LISA 導管給藥，且在給藥過程中行輔助通氣，同時也不需要注入肌松劑和鎮靜劑，完成PS 給藥后即可即刻拔管，對患兒肺部順應性的效果較好［21］。本研究將INSURE 和LISA 技術分別用于42 例早產兒呼吸窘迫綜合征患兒中發現，治療后，兩組患兒PaO2、PaO2/FiO2指標表達水平較治療前明顯升高，PaCO2指標表達水平明顯降低，且試驗組PaO2、PaO2/FiO2指標表達水平高于對照組，PaCO2指標表達水平低于對照組（P＜0.05）。提示，LISA在早產兒呼吸窘迫綜合征患兒中對患兒動脈血氣指標的改善效果優于INSURE 技術。分析原因可能為，LISA 給藥期間，持續氣道正壓通氣可有效維持患兒呼氣末正壓，確保肺泡不會出現塌陷、肺泡內可有效換氣，繼而改善了CO2和氧合排出。此外，在操作期間，患兒自主呼吸未因LISA 技術而被打斷，患兒自主呼吸也有助于CO2排出。而INSURE 給藥期間，給予了氣管插管，并于PS 氣管內滴注后行球囊加壓給氧，繼而影響了自主呼吸的同時，氣管插管和球囊也不利于CO2排出，雖然給藥過程僅持續數分鐘，但該過程可能是試驗組患兒動脈血氣指標得以有效改善的關鍵因素。

MDA 是臨床常用于評估機體組織氧自由基受損可靠指標；SOD 屬于一種抗氧化酶，其可有效消除超氧陰離子，緩解氧自由基對身體產生的危害；GSH-Px 可有效清除過氧化脂質，抑制自由基生成，保護組織細胞膜功能及細胞膜結構［22］。本研究結果顯示，治療后，試驗組患兒GSH-Px、SOD 高于對照組，MDA 低于對照組。提示，通過LISA 技術給藥可有效減少早產兒呼吸窘迫綜合征患兒的機體氧化應激情況。相關研究［23］表明，肺微血管通透性增加所致的肺水腫是呼吸窘迫綜合征發生的重要病理特征。水通道蛋白（AQPs）可增加細胞膜水通透力，繼而為組織細胞提供液體轉運途徑，其功能改變及含量與呼吸窘迫綜合征密切相關。AQP-1 多于肺毛細血管及肺泡上皮細胞內表達，其參與了與肺間質的液體轉運，在毛細血管及肺泡結構完成的情況下，可有效緩解肺水腫；AQP-5 則參與肺泡腔內液體的調節及跨膜水分子轉運。AQP-1 與AQP-5 二者對肺內液體清除尤為重要。本研究結果顯示，試驗組患兒AQP-1、AQP-5 明顯低于對照組，表明LISA 技術給藥在促進肺泡內液體吸收方面的效果更佳。此外，本研究結果顯示，試驗組患兒總氧療時間、機械通氣時間以及住院時間明顯短于對照組，并發癥發生率稍低于對照組，但組間比較差異無統計學意義。提示，LISA 技術應用效果確切，同時亦不會增加并發癥發生率。

綜上所述，LISA 技術給藥方式在早產兒呼吸窘迫綜合征患兒中可有效改善患兒動脈血氣指標、氧化應激指標，縮短患兒住院時間，也不會增加并發癥發生風險。此外，本研究為單中心研究，不具有代表性，因此相關結論還需在今后的研究中加以驗證。