老年學綜合評估在老年多發性骨髓瘤患者治療與預后評估中的應用研究進展

王婷,袁韻,沈芩

四川大學華西醫院血液科/四川大學華西護理學院,四川成都 610041

多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)屬于惡性漿細胞病,主要表現是骨髓漿細胞惡性增殖,同時大量生成單克隆免疫球蛋白以及輕鏈,一般合并腎臟損傷、溶骨性損害、貧血或者高鈣血癥等。據相關調查, MM發病年齡范圍31～92歲,中位年齡61歲,中老年人為MM主要發病群體,在血液系統惡性病變中,其占比達10%[1]。國外MM發病率約為5/10萬,而我國該數據約為1/10萬,在社會老齡化不斷加劇的背景下,具有逐年升高趨勢[2-3]。MM患者臨床表現復雜,尚無有效治愈手段,對人民健康造成了極大危害,尤其是老年(≥60歲)患者。隨著各種新藥的產生,對≥60歲MM予以大劑量化療或實施自體造血干細胞移植術等手段,使患者生存期得到一定程度延長,但是由于老年患者體質存在差異,部分患者不僅預后未得到改善,反而死亡風險增加[4-5]。臨床只依據年齡無法準確評估老年患者衰弱程度,導致身體狀況較好者得不到適當治療。老年學綜合評估(comprehensive geriatric assessment, CGA)可對老年MM患者體質予以評估,有利于依據虛弱等級為患者制定更為合理個體化干預方案[6]。本文就≥60歲MM人群CGA、相關研究進展進行綜述,希望為更全面了解CGA對該類患者治療干預及預后的影響提供參考。

1 老年學綜合評估

CGA屬于多維度、多學科評估操作,主要用于評估老年群體醫療、心理以及機體功能狀態,從而為臨床制定滿足個體需求的合理治療計劃以及長期隨訪方案提供指導。同時, CGA還能夠進行疾病風險分層,包括預測疾病發生風險與患者死亡風險,為個體化治療方案的更好制定提供指導。臨床為了更好改善老年腫瘤患者療效及預后, CGA開始出現于老年腫瘤學領域[7]。

1.1CGA內容CGA系統主要通過日常生活能力(activity of daily living, ADL)、工具性日常生活能力(instrumental activities of daily living, IADL)、并發癥指數(comprehensive complication index, CCI)、簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)、老年抑郁量表(the Geriatric Depression Scale, GDS)、微型營養評價(mini nutritional assessment, MNA)等評估老年群體身體功能、并發癥情況、認知水平、心理情緒以及營養狀態等[8]。ADL反映個體獨立在家能力,包括洗澡、穿衣以及大小便等; IADL反映個體社區生活能力,包括獨立應用交通工具、管理財務以及使用電話等,這2種量表共同判定患者功能狀態情況,可能與機體化療耐受程度、癌癥進展等存在聯系。CCI主要評估機體合并其他疾病情況與嚴重程度,比如腎功能損傷、糖尿病以及高血壓等各類疾病。以往研究[9-10]指出, IADL與CCI能夠作為患者預后指標。MMSE主要用于判斷患者認知狀態,評估內容包括定向力、計算力、記憶力以及注意力等。吳琪等[11]研究發現,老年急性髓系白血病患者中,大約15.7%具有認知障礙,對其予以CGA具有較高可行性。Scheubeck等[12]研究采用MMSE評估MM患者認知,發現健康與虛弱MM患者中,認知功能障礙分別占22%、 52%,認知功能狀態與患者體質有關,并隨著化療的開展,認知功能障礙發生率也越來越高。對于老年血液病患者而言,認知功能障礙的發生、化療前后認知水平變化不可忽視,但是認知的改變并非當前臨床評估MM患者預后內容。MNA主要評估機體營養狀態,涉及體質量指數(body mass index, BMI)、體質量減小等評估內容。GDS主要用于判斷患者社會支持情況與心理狀態,能夠有效檢出抑郁癥。

1.2MM患者CGACGA系統內容十分復雜,全部評估耗時過長(一般在90 min以上),臨床實用性相對較差,故構建簡單實用,同時適用于老年MM患者的評估方式非常重要。歐洲骨髓瘤網絡(European Myeloma Network, EMN)以及意大利血液病協作組人員為新診斷不適合造血干細胞移植手術MM患者引入了一種基線CGA工具,其內容涉及ADL、 IADL以及CCI 3部分[13]。ADL與IADL主要對自我護理活動能力、家庭管理任務以及獨立狀態予以評估, CCI則對患者合并癥予以評估。國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group, IMWG)于該系統基礎上提出了一種衰弱評分(表1),其中CCI≥2計作1分, ADL≤4計作1分, IADL≤4計作1分,患者76～80歲計作1分,超過80歲計作2分,通過CCI、 ADL、 IADL及年齡評分,進行等級劃分[14]。該評分系統根據患者ADL、 IADL以及CCI評分進行衰弱分級,可有效反映老年患者衰弱情況,衰弱程度越嚴重,不良預后風險越高,對預后評估、及時有效干預具有重要指導作用。

表1 MM患者IMWG衰弱評分系統

2 年齡≥60歲MM人群CGA的應用

2.1患者預后評估臨床普遍認為,可通過損傷嚴重程度(injury severity score, ISS)反映人體腫瘤負荷,并且CGA結合ISS能夠用于預后評估。王茵等[15]研究發現,模型R2-ISS可對MM患者預后進行風險分層,屬于影響病例總生存期主要獨立危險因素(P<0.05),模型R2-ISS評分項目包括ISS、乳酸脫氫酶(lactate dehydro-genase, LDH)、 lq拷貝數變化(copy number alteration, CNA)、 17p缺失以及t(4; 14)。謝艷梅等[16]研究顯示,高LDH組MM患者[LDH>正常上限水平(ULN),其中ULN=250 U/L]隨訪累積生存率相較于LDH正常組MM患者低,高鈣組患者累積生存率相較于非高鈣組患者更低,校正血鈣以及LDH水平能夠用于MM患者預后評估。冒智蘊等[17]研究發現, CCI能夠用于老年MM患者預后評估,臨床價值較好。而CCI屬于CGA主要評估內容,故認為CGA也具有一定預后評估價值。上述研究均提示ISS與CGA能夠輔助預測MM患者生存情況,和患者預后密切相關。早期應用CGA評估老年MM患者身體狀態,有利于輔助臨床更好評估其預后,以便及時調整治療方案,使其獲得較佳預后。現階段,臨床對MM患者預后評估主要采用ISS評分以及Durie-Salmon評分,比較客觀,但是缺乏全面性,尤其對≥60歲老年人群,而CGA評分則容易受主觀因素影響,因此ISS聯合CGA用于評估老年MM患者預后可能更有效。也有研究從細胞遺傳學角度探究MM預后危險分層因素。劉珊等[18]研究表明,細胞遺傳學(mSMART 3.0)危險分層屬于MM患者預后主要危險因素。

近年來,我國關于CGA用于老年MM患者預后評估的報道鮮少,其評估準確性及價值需要進一步深入研究及論證。

2.2治療指導現階段,臨床治療MM方法種類較多,比如簡單支持治療以及自體干細胞移植手術等, 然而對于老年患者而言,在選擇最佳治療手段方面仍存在一定難度與挑戰性。因為該病異質性,臨床進行治療方式選擇時,一般不能單純根據患者生理年齡大小予以確定,而采用CGA評分能夠起到有效指導作用。陳春平等[19]研究表明,自體干細胞移植作為MM患者鞏固治療手段,可獲得良好療效,并且安全性好。Wildes等[20]對老年MM患者予以CGA評估,內容包括認知狀態、機體功能、社會支持、合并癥、心理狀態以及多藥使用情況等,經過分析發現,年齡因素、 IADL屬于患者能否進行自體干細胞移植手術獨立因素。CGA的應用能夠有效評估老年MM患者能否接受自體干細胞移植術,為其治療方案的選擇提供可靠指導。Stege等[21]研究對143例由CGA分值劃分為衰弱老年MM患者使用伊沙佐米、低劑量地塞米松與Darzalexb(達雷木單抗)進行治療,顯示總有效率約為78%,患者中位隨訪時間計算為22.9個月,中位無進展生存期(progression free survival, PFS)13.8個月, 1年總體生存率大約78%,其中只有9%由于不良反應需要終止治療, 提示該方案治療老年虛弱MM可行,效果良好,并且耐受性好。Nathwani等[22]對MM患者進行CGA評估,評估耗時平均7.71 min(2～17 min),根據結果分為健康(39%;n=64),中等適合度(33%;n=55),體弱(28%,n=46)患者,其中身體健康的患者強化治療較普遍,身體虛弱的患者治療較溫和(χ2=20.02;P<0.001);移植資格與健康狀態顯著相關,移植不合格與虛弱狀態顯著相關(P<0.05),表明CGA適用于老年MM群體,依靠其評估結果能夠對治療決策確定予以有效指導。薛茹等[23]依據CGA評分將所納入的老年MM病例分為身體良好組、欠佳組與虛弱組,研究發現,前2組治療有效率相當(79.5%、 81.0%),均高于虛弱組(40.0%),差異有統計學意義(P<0.05);身體良好病例二聯化療組有效率54.5%、三聯化療組有效率89.3%,身體欠佳病例該數據依次為70%、 90.9%,身體虛弱病例則為42.9%、 33.3%,其中身體良好病例三聯方案效果優勢更大,與二聯方案相比差異有統計學意義(P<0.05),身體欠佳與虛弱病例二聯化療與三聯化療療效差異無統計學意義(P>0.05);使用硼替佐米進行誘導過程中,三聯化療組不良反應率約為78.6%,稍微高于二聯化療組67.9%,組間比較無顯著差異(P>0.05),并且各組病例1年總生存率差異無統計學意義,對存在分子遺傳學異常病例采取不同治療方案之后的療效差異無統計學意義。故認為臨床療效與病例體質有關,其中體質良好病例應優先予以三聯化療方案,體質虛弱病例則需從安全性方面考慮,使用藥物毒性較低化療方案。2013年食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準泊馬度胺可以在復發難治MM(relapsed and refractory MM, RRMM)患者中使用。在ICARIA-MM研究中,選取老年患者與虛弱患者劃分成亞組分析,結果顯示,泊馬度胺+地塞米松+Isatuximab(艾薩妥昔單抗)對于老年虛弱RRMM患者耐受性好,可以起到改善其預后作用[24-25]。CGA的提出主要是為了指導臨床醫生選擇更加適合患者實際情況的治療方案,更好控制給藥劑量以及用藥途徑,降低不良反應風險,改善患者預后。臨床治療老年MM時,應充分考慮CGA評分,并根據評估結果予以針對性治療,對合理有效治療方案的選擇、合理用藥,改善患者預后具有重要意義。

3 小結

以往對MM的研究主要集中在新藥療效以及藥物不良反應等方面,關于如何評估患者身體整體狀態且據此進行個體化治療尚無統一標準,尤其對于≥60老年人群。CGA能夠對臨床治療起到指導作用,衰弱評分為經驗證相對適用于MM患者的評估方式,能夠根據衰弱評分針對不同體質老年人群予以個體化治療。其中身體較健康老年患者,應該盡量使得療效最大化,身體一般以及體弱患者,應將重點放在減少藥物毒性方面,降低中途停藥風險,在確保生活質量基礎上盡量延長患者生存期。此外, CGA在≥60老年MM人群預后預測方面也具有一定指導價值。但考慮到國內CGA評估≥60老年MM患者預后的研究極少,其預測效能需要更全面的研究加以證實,這也是未來有待研究的重點內容。