某院卡瑞利珠單抗應用的合理性與安全性分析

孫艷艷，孫一鳴，夏一淼，蔣俊杰，王法財（.安徽醫科大學附屬六安醫院（六安市人民醫院）藥學部，安徽 六安 37005；.蚌埠醫學院第一附屬醫院藥劑科，安徽 蚌埠 33000）

卡瑞利珠單抗為我國自主研發的人類IgG4單克隆抗體，通過與T細胞表面的程序性細胞死亡1受體（programmed cell death 1 receptor，PD-1）結合，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應發揮抗腫瘤作用[1]。2019年5月26日卡瑞利珠單抗獲國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準上市用于經典型霍奇金淋巴瘤。截至2023年2月，卡瑞利珠單抗先后獲NMPA批準用于肝細胞癌、非小細胞肺癌、食管鱗癌等適應證，為目前獲批適應證最多的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）藥物。由于該類藥物用藥經驗少、上市時間短，因此在臨床應用過程中可能會存在用藥安全性及不合理使用問題。本研究旨在調查分析卡瑞利珠單抗的臨床使用情況，對其應用的安全性與合理性進行分析評價，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫院信息系統（HIS）調取安徽醫科大學附屬六安醫院2020年2月至2023年2月應用卡瑞利珠單抗的病例，提取相關數據資料。包括患者基本信息、療程、治療方案、用藥期間不良反應等。

1.2 方法

以NMPA批準的適應證及用法用量為主要評價標準判斷，對超適應證的情況參考2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）發布的診療指南，結合PubMed、MicroMedex、CNKI等相關醫學數據庫收集循證醫學證據評價用藥合理性。按照國家藥品不良反應監測中心的評判標準對藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）進行分類和關聯性評價。ADR嚴重程度根據Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）Version5.0[2]及《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》[3]進行評價與分級。

2 結果

2.1 患者基本情況

2020年2月至2023年2月期間應用卡瑞利珠單抗患者累計102例，總療程672次，人均治療6.59個周期。患者年齡40～91歲，平均年齡為（66.18±11.83）歲。51例患者合并基礎疾病，其中主要為合并高血壓（23例）。詳見表1。

表1 102例患者基本情況Tab 1 Basic information of 102 patients

2.2 用藥適應證情況

本次收集的102例患者中，75例（73.53%）符合NMPA批準適應證，11例（10.78%）符合CSCO指南推薦其他用法，16例（15.69%）為不符合藥品說明書或指南適應證用藥（見表2）。

2.3 用法用量情況

用法用量不適宜的患者中，62例存在不同程度延長給藥間隔情況，43例因經濟等原因放棄治療，42例化療先于卡瑞利珠單抗給藥（見表3）。

2.4 用藥安全性情況

102例患者用藥過程中ADR發生率為60.78%（62/102）。十分常見的不良反應是白細胞減少（21例，20.59%）、反應性皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）（20例，19.60%）、甲狀腺功能減退（20例，19.60%）（見表4）。≥3級的不良反應12例（11.76%）：白細胞減少4例（3.92%）、瘙癢2例（1.96%）、皮疹2例（1.96%）、毛細血管擴張1例（0.98%）、ICIs相關肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）1例（0.98%）、血紅蛋白減少1例（0.98%）、谷草轉氨酶（AST）升高1例（0.98%）。其中2例患者停止免疫治療，分別是3級瘙癢及發生CIP患者，無死亡病例發生。發生的罕見ADR是毛細血管擴張癥和銀屑病（各1例），患者均經對癥處理后好轉并繼續治療。

表4 患者發生不良反應情況及相關性評價Tab 4 Adverse reactions in patients and evaluation

3 討論

3.1 超適應證用藥分析

真實世界中的免疫治療多為中晚期腫瘤患者，而新的適應證申報審批存在滯后性，因此往往存在超說明書用藥情況。本研究中共有16例為不符合藥品說明書或指南適應證用藥。包括用于皮膚黑色素瘤、胃癌、小細胞肺癌、宮頸癌等。

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上公布卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤Ⅱ期臨床數據（NCT03955354）[4]，基于本研究結果，CSCO指南[5]Ⅲ級推薦該方案用于一線晚期肢端黑色素瘤（無腦轉移），但尚無卡瑞利珠單抗用于皮膚黑色素瘤的臨床研究，因此指南未推薦卡瑞利珠單抗用于皮膚黑色素瘤。ICIs 用于胃癌的治療效果總體欠佳，在晚期三線胃癌或食管胃結合部腺癌中，納武利尤單抗是NMPA批準首個治療晚期胃癌的ICIs。卡瑞利珠單抗用于晚期胃癌的治療目前僅有小樣本臨床研究[6]，尚未獲得CSCO指南推薦。

對于廣泛期小細胞肺癌的ICIs一線治療，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的臨床試驗為Ⅱ期研究[7]，雖顯示出了抗腫瘤活性，但局限于化療敏感亞組的樣本量小，因此未得到指南推薦。類似的還有宮頸癌、B細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、卵巢癌，均只有小樣本Ⅱ期臨床試驗或回顧性研究[8-11]，由于此類臨床研究循證醫學證據級別較低，無預期性治療結果，一般只做探索性治療。因此筆者認為不能作為超說明書用藥的可靠依據。

ICIs用于微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的結直腸癌患者有明顯獲益[12]。本研究中應用卡瑞利珠單抗的3例結直腸癌患者均未行微衛星狀態的檢查，而微衛星穩定或錯配修復完整的結直腸癌應用ICIs治療的臨床研究正在進行中，缺少數據支持，ICIs不能替代傳統治療。由此可見，本研究中16例不符合藥品說明書或指南適應證用藥的安全性和有效性缺少成熟的臨床數據支持。由于不同藥物的臨床研究之間存在異質性，筆者認為不同ICIs之間替換治療、適應證互換不合理。

3.2 用法用量分析

用法用量不適宜主要表現在給藥順序、延長給藥間隔以及無故中斷治療等。關于糖皮質激素（glucocorticoids，GCs）是否影響ICIs療效，目前有臨床試驗[13]表明免疫治療前短期常規給予GCs用于化療前預處理未對患者的總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）產生影響，相較于單純化療療效仍然顯著，由此可見免疫聯合化療時GCs用于化療預處理是合理的。卡瑞利珠單抗用于肝癌治療時的給藥方式有兩種，根據相關藥物臨床試驗，卡瑞利珠單抗單藥治療或聯合化療時按照3 mg·kg-1給藥，聯合阿帕替尼則按照200 mg固定劑量給藥[14-16]，因此本研究中將免疫單藥或聯合化療按照200 mg給藥視為不合理。此外，有患者存在延長給藥間隔或中斷治療的問題，經調研患者在出院時醫師囑咐按照相應的時間入院治療，但有些患者存在經濟問題、身體評估未達標、合并癥、異地就醫等主客觀因素不能按時按期完成治療。

3.3 用藥安全性分析

ICIs通過調控免疫應答發揮殺傷腫瘤細胞作用，因此過度活化的免疫細胞也可能導致機體產生自身免疫損傷引起免疫相關性不良反應（immune-related adverse events，irAEs），常累及皮膚、內分泌、肝臟等器官或組織[17]。本研究中卡瑞利珠單抗注射液ADR總發生率為60.78%，低于說明書中的94.2%，經調研與病案記錄不全及未及時行毒性監測有關。

皮膚毒性是本研究中最常見的irAEs（62/102），其中RCCEP發生率為19.60%，平均發生在用藥后3～4個周期，發生率較低的主要原因考慮與80.39%的患者聯合化療或抗血管生成藥物相關。在一項關于卡瑞利珠單抗用于鼻咽癌的Ⅰ期臨床研究中，研究者認為化療藥物抑制了過度增殖的毛細血管內皮細胞是RCCEP發生率降低可能的機制[18]。此外，抗血管生成藥物可以通過抑制VEGF-VEGFR信號通路降低毛細血管密度，從而降低RCCEP發生率[19]。本研究中有3例患者發生3級瘙癢皮疹，暫停ICIs治療并給予抗組胺藥及GCs處理后好轉。另外有2例罕見的皮膚irAEs，分別是毛細血管擴張癥及銀屑病。

甲狀腺功能減退發生率為19.60%，與說明書報告相符。對于發生任意級別的甲狀腺功能減退無需暫停治療，1級可每4～6周監測甲狀腺功能，2～4級可給予左甲狀腺素長期補充治療[3]。本研究中發現有2例患者因持續性甲狀腺功能減退暫停治療，提示我們應正確處理irAEs，以免影響ICIs的療效。

本研究還發現1例免疫聯合化療的肺癌患者發生CIP，經激素、吸氧、解痙平喘處理后好轉，后未再接受免疫治療。有研究顯示，在ICIs治療相關的總體死亡率中以CIP引起的死亡最為常見（23/82，28.0%）[20]，且由于缺乏典型的影像學表現和特異性的臨床癥狀導致CIP難以做到早發現和及時處理，因此臨床醫師需要對CIP提高警惕和關注。

4 小結

本研究通過分析本院卡瑞利珠單抗的臨床應用，發現存在超說明書用藥、用法用量不合理、irAEs發生率高的問題，在一定程度上反映了真實世界中的用藥情況。但同時存在局限性，因免疫治療臨床研究日新月異，而回顧性研究非實時監測，且基于當前的標準評價，因此可能會對結果產生一定偏倚，即造成用藥合理性結果偏高，ADR發生率偏低。此外，醫院行政部門及臨床應加強超說明書用藥和irAEs管理。臨床藥師應更多地參與到患者治療中，全程監護患者的用藥，定期開展抗腫瘤藥物超說明書用藥點評，以期共同提高用藥合理性和安全性。