磺達肝癸鈉、依諾肝素鈉在下肢慢性骨髓炎行組織瓣移植術后療效與安全性分析

鄭華，劉亞平，崔太安，趙徐英

四川現代醫院，四川 成都 610041

下肢慢性骨髓炎是骨科常見的難治性疾病，患者病程長，常經歷多次手術，伴隨肢體功能障礙、活動量減少、長期固定等特點，屬靜脈血栓栓塞癥高危人群。慢性骨髓炎是靜脈血栓栓塞癥的獨立危險因素，但針對慢性骨髓炎的靜脈血栓栓塞癥預防策略十分稀缺［1］。近年來，顯微外科在慢性骨髓炎治療上逐漸顯現優勢［2-4］，特別是針對復雜性難治性骨髓炎，在病灶清除的基礎上，通過吻合血管的組織瓣移植，達到改善局部血液循環、修復組織缺損、重建肢體功能的目的，但術后吻合口處血栓形成常導致血管危象發生，繼而導致組織瓣缺血缺氧，甚者壞死［5］。因此，該類患者抗凝藥物的選擇面臨著有效預防靜脈血栓栓塞癥及減少血管吻合口血栓形成的雙重挑戰。臨床上，常采用阿司匹林、雙嘧達莫、低分子右旋糖酐、煙酸、罌粟堿等藥物聯合低分子肝素類抗凝以提高臨床療效，但藥物的聯合應用又會導致出血風險升高。依諾肝素鈉是低分子肝素類抗凝藥物最經典的代表藥，其在骨科大手術中應用的療效與安全性已被證實［6］。磺達肝癸鈉是首個人工合成的選擇性間接Xa 因子抑制劑，具有生物利用度高、起效快、應用安全方便等優點，近年來臨床研究應用廣泛，已被證實可用于靜脈血栓栓塞癥、急性冠狀動脈綜合征、深靜脈血栓的預防等多個方面。本研究通過比較磺達肝癸鈉和依諾肝素鈉在慢性骨髓炎術后療效與安全性，對慢性骨髓炎的靜脈血栓栓塞癥預防進行探究，為顯微外科治療術后抗凝藥物選擇提供臨床參考數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年6 月至2022 年6 月于四川現代醫院（簡稱本院）住院治療的下肢慢性骨髓炎行組織瓣移植術患者共48 例，男性39 人，女性9 人，年齡（49.18±11.95）歲，年齡范圍19～73 歲，其中取股前外側穿支游離皮瓣37 人（同側29 人，對側8 人），脛后動脈穿支游離皮瓣8 人，足底動脈穿支游離皮瓣3 人，隨機分為磺達肝癸鈉組或依諾肝素鈉組，兩組各24 例。兩組患者性別、年齡、身體質量指數、病變部位及Caprini 評分比較，均差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納排標準

納入標準：符合慢性骨髓炎的診斷標準，擬行游離組織瓣移植術的病例；病變部位在下肢，可以是雙側也可以是單側；年齡18～75 歲患者；不存在其他系統嚴重疾病。排除標準：有出血性疾病或具有出血高危因素者；凝血功能障礙，凝血酶原活動度<60%，血小板<100×109/L 者；彩超發現深靜脈血栓，不符合進入靜脈血栓栓塞癥預防策略者；治療期間出現其他嚴重并發癥者；不愿加入本實驗者。

1.3 方法

本研究中，所有病例手術操作者均為本院高年資副主任醫師職稱以上，兩組在使用抗凝藥物外，均常規抗感染、擴血管解痙、抗血小板治療?；沁_肝癸鈉組：術后6 h，皮下注射磺達肝癸鈉注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20183122，規格：0.5 mL∶2.5 mg），2.5 mg/次，每日1 次；依諾肝素鈉組：術后6 h，皮下注射依諾肝素鈉注射液（深圳市天道醫藥有限公司，國藥準字H200568547，規格：0.4 mL∶40 mg），40 mg/次，每日1 次。兩組患者根據情況均持續使用抗凝藥物≥7 d，術后均按吻合血管的顯微外科術后常規護理，需絕對臥床1 周，適當抬高患肢，保持室溫25 ℃左右，避免精神刺激及寒冷刺激，病房禁煙。聯合靜脈血栓栓塞癥基礎預防措施，行健側肢體氣壓治療，指導患者四肢功能鍛煉。

1.4 觀察指標

效應指標：組織瓣血管危象發生率及壞死率，術后下肢深靜脈血栓及肺栓塞形成率。安全性指標：（1）明顯出血傾向，包括組織瓣、創面或身體其他部位持續性滲血，需特殊處理者，如手術、輸血等；（2）輕微出血，包括口腔出血、牙齦出血、皮膚瘀斑等，不符合明顯出血傾向者；（3）血小板減少癥；（4）住院期間最后一次血紅蛋白、血小板計數。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 組織瓣壞死及血管危象發生情況

磺達肝癸鈉組0 例壞死，0 例發生血管危象；依諾肝素鈉組1 例壞死，3 例發生血管危象。兩組組織瓣壞死率及血管危象發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（見表2）。

表2 兩組療效與安全性比較 例

2.2 肺栓塞及下肢深靜脈血栓發生情況

磺達肝癸鈉組0 例發生肺栓塞，1 例發生下肢深靜脈血栓；依諾肝素鈉組0 例發生肺栓塞，3 例發生下肢深靜脈血栓。兩組患者肺栓塞及下肢深靜脈血栓發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 出血事件

磺達肝癸鈉組有1 例發生明顯出血傾向，1 例發生注射部位皮下瘀斑，1 例牙齦出血；依諾肝素鈉組有0 例發生明顯出血傾向，4 例發生注射部位皮下瘀斑。兩組出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 血紅蛋白、血小板計數

兩組患者在住院期間最后一次血紅蛋白、血小板計數比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。兩組患者在出院時均未發生血小板減少癥。

表3 兩組血紅蛋白、血小板計數比較

3 討論

靜脈血栓栓塞癥是患者圍手術期死亡的主要原因之一，是醫院內非預計死亡的重要因素。目前，針對骨科創傷及全髖關節置換（THK)、全膝關節置換（TKA)和髖部骨折手術的靜脈血栓栓塞癥防治已達成專家共識［7-8］。慢性感染性骨髓炎是骨科常見的難治性疾病之一，本研究中入組病例Caprini 血栓風險評分均在6 分以上，屬靜脈血栓栓塞癥極高危人群。與傳統骨科手術不同，應用顯微外科技術進行復合組織瓣轉移或移植,進行組織缺損的修復及無張力創口閉合是慢性骨髓炎現代治療新理念［9］，血管危象是該類手術后常見并發癥，術后吻合口血栓形成是組織瓣壞死的直接病理機制［10-11］，手術時間長、術后需長期臥床又增加靜脈血栓栓塞癥發生概率［12］。血管內皮損傷、血流緩慢、血液凝固是血栓形成的三大要素，吻合口血栓形成是血管內皮損傷導致血小板凝集為起始而引發凝血酶原的級聯效應，靜脈血栓栓塞癥的形成則以血流緩慢、組織缺氧誘導組織因子、激活凝血酶為主要因素［13］?；谀獧C制，抗血小板藥物聯合抗凝藥物是這類術后用藥的方針，而藥物的聯合應用無疑又增加了出血風險［14］。因此該類術后對抗凝藥物有嚴格的要求，臨床中需要兼顧安全性和療效的精準抗凝藥物。

本研究比較了磺達肝癸鈉與依諾肝素鈉在下肢慢性骨髓炎組織瓣移植術后抗凝效果，研究發現術后磺達肝癸鈉組0 例發生組織瓣壞死，存活率100%；依諾肝素鈉組1 例發生組織瓣壞死，存活率95.8%，該壞死組織瓣為取股前外側游離皮瓣修復踝關節周圍軟組織缺損，術后發生2 次血管危象，經手術探查發現為吻合口動、靜脈彌漫性栓塞導致組織瓣不可逆壞死。兩組患者術后壞死率比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究中磺達肝癸鈉組術后有0 例發生血管危象，依諾肝素鈉組有3例發生血管危象，經手術探查發現1 例為動脈栓塞，經取栓治療及吻合口浸潤罌粟堿后皮瓣存活良好；1 例為吻合動脈長段痙攣，經修整斷口、清除管腔內血漬，吻合口罌粟堿浸潤、熱鹽水濕敷處理后皮瓣存活良好；1 例因動靜脈栓塞最終發生壞死。兩組患者術后血管危象發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）?？梢姡沁_肝癸鈉與依諾肝素鈉相比并不提高組織瓣存活率及減少血管危象發生率。組織瓣存活率及血管危象的發生與多因素相關，組織瓣血管危象的實質就是組織瓣血流灌注不足，搶救失敗則進一步發生組織瓣壞死，本研究中總體皮瓣存活率98%，認為圍手術期的綜合管理可提高皮瓣存活率，包括術前評估，術中仔細的顯微外科操作技術，術后充分的補液、抗感染及抗凝，密切觀察皮瓣血循，對血管危象早發現早探查等。本研究中，磺達肝癸鈉組有0 例發生下肢深靜脈血栓，依諾肝素鈉有3 例發生下肢深靜脈血栓，其中2 例為患肢脛后靜脈血栓形成，1 例為患肢腓靜脈血栓形成，3例患者均為車禍傷導致的脛骨慢性骨髓炎，分析血栓形成原因與患者創傷大、病程長、臥床時間久密切相關，經溶栓治療后兩組患者均未發生肺栓塞。兩組患者靜脈血栓栓塞癥發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），可見，磺達肝癸鈉與依諾肝素鈉相比并不減少患者靜脈血栓栓塞癥發生率。本研究中所有病例均在靜脈血栓栓塞癥基礎預防上，聯合物理、藥物療法，采用綜合性圍手術期靜脈血栓栓塞癥管理方案［15］，另外，為保證組織瓣術后皮瓣存活，需充分擴容、補液、抗感染，這些措施均可有效減少術后靜脈血栓栓塞癥的發生。本研究中，磺達肝癸鈉組1 例患者術后發生傷口持續性滲血，經手術探查、電凝止血后，繼續使用抗凝藥物，皮瓣存活良好，依諾肝素鈉組未發生明顯出血傾向者；磺達肝癸鈉組有1 例發生注射部位局部瘀斑青紫，1 例發生牙齦出血，依諾肝素鈉組有4 例發生注射部位瘀斑青紫。兩組患者術后出血傾向比較差異無統計學意義（P>0.05），可見，磺達肝癸鈉與依諾肝素鈉相比并不增加組織瓣及身體其他部位出血傾向。游離皮瓣重建是外科住院患者出血危險因素之一，為保證皮瓣存活，顯微外科醫生甚至會選擇在皮瓣滲血的同時進行抗凝治療，這無疑增加了創面大出血傾向，本研究中磺達肝癸鈉組有1 例患者出現創面的明顯出血傾向而行特殊干預者（4%），依諾肝素鈉組有0 例，低于同類相關報道［16］，可見，磺達肝癸鈉和依諾肝素鈉在慢骨組織瓣移植術后安全性良好。

從藥理作用方面分析，磺達肝癸鈉通過與抗凝血酶Ⅲ結合間接性抑制Xa 因子,作用靶點精準，不會影響纖維蛋白活性和出血時間，對血小板沒有作用，起效迅速、完全吸收、半衰期長，與其他藥物無相互作用。依諾肝素鈉是分子量最小的低分子肝素類藥物，對凝血因子Xa 及凝血酶Ⅱa 進行抑制，具有療效明顯、半衰期長、出血不良反應少等優點［17］。二者相比，磺達肝癸鈉無須常規血液學監測，不會引起肝素誘發的血小板減少癥，也無須監測血小板。一項薈萃分析［18］表明磺達肝癸鈉預防骨科大手術后靜脈血栓栓塞癥的療效優于依諾肝素鈉，雖然大出血風險較依諾肝素鈉高，但并不增加總死亡率。2022 年磺達肝癸鈉藥學實踐專家共識中提出磺達肝癸鈉可作為圍手術期預防靜脈血栓栓塞癥的替代選擇（強推薦，B 級）［19］。研究［20-21］發現，磺達肝癸鈉聯合抗血小板藥物具有良好的療效與安全性，優于依諾肝素鈉。

綜上，在療效性指標方面，包括組織瓣血管危象發生率及存活率、術后下肢深靜脈血栓及肺栓塞形成率，兩組差異無統計學意義；在安全性指標方面，明顯出血傾向率及輕微出血傾向率，血紅蛋白、血小板計數，血小板減少癥發生情況，兩組差異均無統計學意義。本研究表明在慢性骨髓炎行組織瓣移植術后磺達肝癸鈉與依諾肝素鈉療效與安全性相當。從藥理及臨床運用分析，兩者均可用于慢性骨髓炎行組織瓣術后抗凝。