厄貝沙坦聯(lián)合他克莫司治療IgA 腎病的效果及對(duì)腎功能指標(biāo)、炎癥-免疫狀態(tài)的影響

賈閃閃

商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476100

IgA 腎病是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球 腎炎，是慢性腎臟疾病的主要原因，約40%的患者在確診20 年后可發(fā)展成終末期腎病［1］。IgA 腎病主要表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、血尿等，隨著病情進(jìn)展，患者腎功能損傷也隨之加重，甚至導(dǎo)致腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［2］。目前臨床治療IgA 腎病多以免疫抑制、降壓、利尿消腫等藥物治療為主［3］。厄貝沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有改善腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）及血壓等作用［4］。他克莫司具有較強(qiáng)免疫抑制作用，可有效改善患者蛋白尿及血清白蛋白水平［5］。本研究擬以厄貝沙坦聯(lián)合他克莫司治療IgA 腎病患者，并探究其臨床療效及對(duì)腎功能指標(biāo)、炎癥-免疫狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)商丘市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，選取于我院就診（2021 年10 月至2022 年10 月）的80 例IgA 腎病患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（40 例）、聯(lián)合組（40 例）。其中對(duì)照組女14 例，男26 例；年齡（36.17±8.08）歲，年齡范圍20～59 歲；病程（20.67±8.59）個(gè)月，病程范圍3～38 個(gè)月；局灶增生壞死性IgA 腎病7 例，局灶增生性IgA 腎病8 例，系膜硬化性IgA 腎病11例，輕微病變型IgA 腎病14 例。聯(lián)合組女18 例，男22 例；年齡（37.24±8.11）歲，年齡范圍21～60 歲；病程（21.06±8.64）個(gè)月，病程范圍2～39 個(gè)月；局灶增生壞死性IgA 腎病6 例，局灶增生性IgA 腎病7例，系膜硬化性IgA 腎病12 例，輕微病變型IgA 腎病15 例。兩組一般資料均衡可比（P>0.05）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合IgA 腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，首次確診；（2）臨床資料完整；（3）患者及其近親屬知情本研究?jī)?nèi)容（已簽署承諾書）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）心肌梗死；（2）肝功能異常；（3）惡性腫瘤；（4）甲狀旁腺功能亢進(jìn)；（5）孕期或哺乳期女性；（6）高血壓控制不佳；（7）過(guò)敏體質(zhì)；（8）入組前3 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)其他免疫抑制劑等可能影響研究結(jié)果的藥物。

1.3 治療方法

對(duì)照組：厄貝沙坦片（深圳市海濱制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000511，規(guī)格：0.15 g），0.15 g/d。聯(lián)合組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予他克莫司膠囊（浙江弘盛藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084522，規(guī)格：1 mg），起始劑量0.05～0.1 g·kg-1·d-1，監(jiān)測(cè)血藥濃度，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量（血藥濃度控制在3～10 ng/mL）。兩組均連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）治愈：24 h 尿蛋白定量（24 h Upro）<0.2 g，尿常規(guī)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、腎功能正常；（2）顯效：24 h Upro降低≥50%，尿常規(guī)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低≥3個(gè)/HP，腎功能正常；（3）有效：24 h Upro 降低20%～49%，尿常規(guī)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低<3 個(gè)/HP，腎功能正常或未改善；（4）無(wú)效：上述指標(biāo)均未見(jiàn)改善或惡化。臨床總有效率=（總例數(shù)-無(wú)效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。（2）治療前及治療2 個(gè)月后腎功能指標(biāo)，于患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，離心（1 500 r/min，5 min）取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（UA5421 型，日本Olympus）檢測(cè)血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），男性患者eGFR=（Scr×175）-（年齡×1.154）-0.203，女性患者eGFR=0.742×男性患者eGFR；取患者24 h 尿液，采用全自動(dòng)生化分析儀（7600-020 型，日本Olympus）檢測(cè)24 h Upro。（3）治療前及治療2 個(gè)月后免疫功能指標(biāo)，取上述血清標(biāo)本，采用流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD FACS Can-to TM）檢測(cè)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。（4）治療前及治療2 個(gè)月后血清細(xì)胞因子，取上述血清標(biāo)本，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核趨化因子-1（MCP-1）、S100 鈣結(jié)合蛋白A8/A9復(fù)合物（S100A8/A9）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）水平。（5）不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、頭痛）發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 22.0 對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示、行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示、行t檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組臨床總有效率為92.50%，高于對(duì)照組75.00%（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 腎功能指標(biāo)

與治療前相比，各組治療2 個(gè)月后24 h Upro、Scr、BUN 水平明顯降低，eGFR 明顯升高，其中聯(lián)合組更為顯著（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.3 免疫功能指標(biāo)

治療2 個(gè)月后聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高幅度大于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.4 血清細(xì)胞因子水平

與對(duì)照組相比，治療2 個(gè)月后聯(lián)合組血清TNF-α、MCP-1、S100A8/A9、NF-κB 水平明顯降低（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清細(xì)胞因子水平比較（）

表4 兩組血清細(xì)胞因子水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率（12.50%）與對(duì)照組（7.50%）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

IgA 腎病的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，多認(rèn)為其與機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫失衡等因素有關(guān)，因此在臨床治療中主要以血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、免疫抑制劑等為主，但尚未取得滿意臨床療效［7］。

厄貝沙坦可有效阻斷血管緊張素受體所介導(dǎo)的反應(yīng)，控制血壓；還可增加腎小球基底膜通透性，抑制尿蛋白排出［8-9］。他克莫司屬于鈣調(diào)蛋白抑制劑，可有效抑制白細(xì)胞介素-2、重組干擾素-γ 等基因轉(zhuǎn)錄，抑制T 細(xì)胞分化增殖，減輕機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)；還可降低尿蛋白水平，減輕腎小球損傷［10-11］。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床總有效率、eGFR均高于對(duì)照組，24 h Upro、Scr、BUN 水平均低于對(duì)照組。分析其原因在于，他克莫司與厄貝沙坦均具有降低尿蛋白水平的作用，兩者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同增效作用，進(jìn)一步提高eGFR，從而有效促進(jìn)腎功能恢復(fù)，減輕臨床癥狀，進(jìn)而增強(qiáng)療效。本研究還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，聯(lián)合組可顯著提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。究其原因在于，他克莫司可調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，維持免疫平衡，從而有效改善免疫功能。

本研究中，與對(duì)照組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組能顯著下調(diào)血清TNF-α、MCP-1、S100A8/A9、NF-κB 水平。其中TNF-α 可促使巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌溶菌酶，誘導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)，加重腎損傷［12］。MCP-1可提高巨噬細(xì)胞黏附性，促使炎癥反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而損傷腎組織［13］。S100A8/A9 參與調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病發(fā)展中有重要作用，其表達(dá)水平與IgA 腎病病情程度呈正相關(guān)［14］。NF-κB屬于多功能轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)TNF-β1 釋放，加重機(jī)體炎性損傷［15］。由此可見(jiàn)，采用厄貝沙坦聯(lián)合他克莫司治療IgA 腎病患者能顯著降低炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步減輕腎損傷。這應(yīng)該是因?yàn)椋四揪哂幸种蒲仔砸蜃颖磉_(dá)的作用，因此相較于單一采用厄貝沙坦能進(jìn)一步減輕患者炎性損傷。此外，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無(wú)顯著差異，提示采用厄貝沙坦聯(lián)合他克莫司治療IgA 腎病患者對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加作用，有一定安全性。

綜上所述，采用厄貝沙坦與他克莫司聯(lián)合治療可有效改善IgA 腎病患者腎功能及免疫功能，降低炎癥反應(yīng)，提高療效，且有一定安全性。