異基因造血干細胞移植后復發AML患者應用含地西他濱化療方案維持治療的療效觀察

吳 燕, 劉 艷, 陳 羽

(1.四川大學華西醫院門診部, 四川 成都 610041 2.成都武侯利康醫院內科, 四川 成都 610041)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)指所有非淋巴細胞來源急性白血病,具有高復發率、死亡率特點,當前異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是改善該類患者遠期生存的一線治療方案,但仍有40%左右患者經all--HSCT治療出現復發[1]。allo-HSCT復發后治療方案有限,且國內外均無明確治療指南,雖然行第2次all--HSCT被認為仍可取得一定效果,但受供者、移植時機、經濟條件等客觀因素影響,其實際開展較為受限,故目前臨床仍以化療方案維持治療居多,而如何提高化療緩解率、控制不良反應是臨床研究重點[2]。地西他濱為一種DNA甲基化轉移酶抑制劑,可通過誘導腫瘤細胞DNA低甲基化,調控與細胞分化、增殖有關基因正常功能,從而發揮抗腫瘤作用,而非增殖細胞對該藥相對不敏感。目前地西他濱被推薦用于骨髓增生異常綜合征治療,但其能否改善復發AML緩解率、安全性目前尚無定論[3]。本研究通過回顧性分析含地西他濱的化療方案在all--HSCT后復發AML患者中的應用效果,旨在為臨床該類患者進一步治療提高參考。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性分析2014年1月至2020年6月于本院血液內科接受allo-HSCT治療且術后出現復發的95例AML患者,納入標準:符合指南中AML診斷,即外周血或骨髓原始細胞比例下限為0.200[4];明確allo-HSCT治療史,且均為首次治療緩解后復發;可取得隨訪配合;臨床資料完善。排除標準:M3型AML;合并其他惡性腫瘤;存在嚴重心血管疾病、肝腎功能不全、感染性疾病、代謝性疾病;對治療藥物過敏;無法耐受化療;精神病史;無法取得隨訪配合;臨床資料不全。根據治療方案不同,95例患者分為地西他濱聯合FLAG組(聯合組)51例與FLAG組44例,兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法:FLAG組采取FLAG方案化療,包括氟達拉濱(山西普德藥業,國藥準字H20067309,規格50mg)30mg/m2/d,持續靜脈滴注30min,d1～d5;氟達拉濱用藥結束后4h,予以阿糖胞苷(輔仁藥業,國藥準字H20074232,規格50mg)1～2g/m2/d,持續靜脈滴注3h,d1～d5;粒細胞集落刺激因子(江蘇吳中醫藥集團,國藥準字S19991004,規格300μg)5μg·kg-1·d-1,皮下注射,化療前1d開始,維持治療,直到患者外周血中性粒細胞達最低值后恢復>1.5×109L-1。聯合組在FLAG組基礎上,聯合地西他濱(齊魯制藥,國藥準字H20140051,規格50mg)5～7mg/m2/d,皮下注射,d1～d5?；?周后,復查骨髓象決定是否繼續化療,后期鞏固治療依據患者一般情況、體質、藥物耐受性、骨髓抑制時間等調整方案和劑量,并給予相應對癥支持治療,其中Hb<60g/L者,予以去白紅細胞懸液輸注;PLT計數<20×109L-1者,予以機采血小板輸入;有感染征象時,經驗性使用抗生素。

1.3觀察指標:①療效:所有患者于治療后4周評價療效,參照第3版《血液病診斷及療效標準》[5],完全緩解(CR):骨髓象原始細胞<5%,巨核細胞、紅細胞系統無異常;Hb≥100g/L(女性>90g/L),WBC正?；蛳陆?分類未見幼稚細胞,PLT>100×109L-1;臨床未見出血、貧血、白血病細胞浸潤、感染癥狀。部分緩解(PR):骨髓象、血象及臨床表現中任意1～2項未達到CR標準,且骨髓象原始細胞在5%～20%;未緩解(NR):骨髓象、血象及臨床表現均未達CR標準,骨髓象原始細胞在>20%;總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%。②不良反應:參照WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分度,記錄兩組各主要不良反應分度,包括骨髓抑制、胃腸道反應、肝損傷、出血、肺部感染。③對癥支持治療情況:記錄兩組化療期間,去白紅細胞懸液、血小板及抗生素使用率。④生存情況:采用門診或電話隨訪,隨訪截止時間為2022年6月31日,記錄兩組總生存期(確診復發AML后到死亡或末次隨訪時間)及2年生存率。

1.4統計學分析:采用SPSS19.0軟件,療效、不良反應、白紅細胞懸液應用、血小板應用、抗生素應用等計數資料以n(%)列出,行χ2檢驗,療效分級、不良反應分度采用兩獨立樣本秩和檢驗;采用Kaplan-meier行生存分析,并通過Log-rank檢驗比較患者總生存率,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較:兩組臨床療效比較差異有統計學意義(P<0.05),且聯合組ORR為80.39%,明顯高于FLAG組的56.82%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組主要不良反應分度比較:化療期間,兩組骨髓抑制(Z=0.18,P=0.855)、胃腸道反應(Z=0.63,P=0.531)、肝損傷(Z=1.06,P=0.288)、出血(Z=0.61,P=0.540)、肺部感染(Z=0.33,P=0.739)等不良反應分度比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組化療期間各不良反應分度比較(n)

2.3兩組化療期間對癥支持治療情況:兩組去白紅細胞懸液、血小板、抗生素應用率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.4兩組生存分析比較:隨訪時間截止到2022年6月31日,兩組均無失訪病例。聯合組中位總生存時間為14.5(1.2～34.8)個月,2年總生存率為(21/51)41.18%;FLAG組中位總生存時間為11.4(0.9～26.9)個月,2年總生存率為(10/44)22.73%;聯合組中位總生存時間較FLAG組長,2年總生存率高于FLAG組,但Log-rank檢驗顯示,兩組生存率比較差異無統計學意義(Log-rankχ2=3.758,P=0.053)。見圖1。

圖1 兩組患者的總生存期曲線

3 討 論

allo-HSCT術通過大劑量預處理細胞毒作用,可有效殺滅AML患者體內白細胞,且移植后建立的移植物抗白血病效應有利于將體內殘余腫瘤細胞進一步清除,是當前真正意義上可根治白血病措施,相比單純化療,能盡可能減輕腫瘤,提高患者總體生存率[6]。但報道顯示,受誘導療程數、慢性移植物抗宿主病等因素影響,allo-HSCT術復發率可達20%～70%,且復發時間越早,患者總生存期越短[7]。盡可能提高患者緩解率、延長生存時間、改善生存質量是后期治療重點。

FLAG方案是當前復發難治性AML首選治療方案,該方案中阿糖胞苷是一種強效骨髓抑制劑,主要通過抑制DNA多聚酶來干擾白細胞增殖;氟達拉濱能刺激腫瘤細胞內阿糖胞苷活性代謝產物集中,進一步增強阿糖胞苷細胞毒作用;粒細胞集落刺激因子可刺激粒系造血祖細胞增殖、分化,避免嚴重骨髓抑制發生[8]。Kim等[9]報道顯示,FLAG方案治療老年復發AML患者CR達40%～50%,且患者耐受性良好。本研究將FLAG方案用于allo-HSCT術后復發患者治療,CR為34.09%,ORR為56.82%,提示其療效尚可。地西他濱是脫氧核苷類似物,既往在骨髓增生異常綜合癥治療中有重要應用,其主要作用機制在于經磷酸化后可直接摻入快速分裂細胞DNA中,引起DNA低甲基化,有利于調節控制細胞分化、增殖基因的功能恢復正常,其在較低濃度下,即有去甲基化效應,在高濃度時,則可表現出近似抗癌藥物的細胞毒效應。近些年研究指出,DNA甲基化異常表達或能引起抑癌基因沉默,是部分骨髓增生異常綜合癥進展為AML的重要原因,而恢復這些抑癌基因正常甲基化水平,或可促進沉默抑癌基因恢復表達,從而提高AML治療效果[10]。既往研究發現,相比標準CAG方案,采用地西他濱聯合低劑量CAG化療方案,可提高近期療效、增強免疫功能、延長生存期[11]。考慮到地西他濱的細胞毒作用,本研究聯合組在FLAG方案不變基礎上,聯合了小劑量地西他濱給藥,結果顯示,聯合組ORR為80.39%,明顯高于FLAG組的56.82%,提示聯合小劑量地西他濱應用,可以進一步提高allo-HSCT術復發AML患者早期療效,這主要因為,一方面地西他濱能通過結合DNA甲基轉移酶降低其結合性,使得DNA胞嘧啶甲基化水平下降,進而促進相應抑癌基因再次激活,調節腫瘤細胞分化、凋亡;另一方面,地西他濱被認為可通過增強免疫細胞活性、提高腫瘤細胞三磷酸阿糖胞苷水平,增強抗腫瘤效應。兩組骨髓抑制、胃腸道反應、肝損傷、出血、肺部感染等主要不良反應分度比較均無統計學意義,且對癥支持治療中去白紅細胞懸液、血小板、抗生素應用率比較差異也無統計學意義,提示聯合了小劑量地西他濱不增加化療毒副反應。遠期隨訪發現,聯合組中位總生存時間、2年總生存率較FLAG組高,但差異無統計學意義。既往研究認為[12],地西他濱聯合FLAG方案治療復發難治性AML患者,能提高完全緩解率和總體緩解率,減少不良反應,延長總生存時間和無復發時間,與本研究相似。

綜上所述,采取含地西他濱治療的化療方案治療allo-HSCT術后復發AML患者,相比單純化療方案而言,可提高患者近期療效,且不增加化療不良反應,值得臨床應用。