2 型糖尿病患者認知障礙神經影像標志物的研究進展

梅磊磊，張曼曼，楊宏楷，羅瀟，何永勝

0 前言

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）以高血糖和糖耐量減退為特征，是持續威脅中老年人健康的常見慢性代謝性疾病。糖尿病可導致心血管、消化、免疫及中樞神經系統等一系列并發癥，其中認知功能障礙是神經系統較常見的并發癥[1]。糖尿病相關認知功能障礙起病隱匿，早期為無癥狀認知功能減退，隨著病程延長進展為輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）甚至癡呆，尤其在記憶力、注意力、信息處理速度與執行功能等認知領域下降 明 顯[2]。 近 年 來，結 構MRI（structural MRI,sMRI）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）、靜息態fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）及動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）等神經影像技術憑借其無創性、穩定性、客觀性和直觀性的優勢從多角度研究了T2DM腦結構、功能和血流的變化，但大多研究是建立在組水平上的，缺乏對個體的診斷和預測能力，臨床指導意義有限。機器學習（machine learning, ML）是人工智能領域重要分支，相比于傳統組水平研究，ML能夠利用復雜的算法對腦影像數據和臨床數據進行數據驅動分析，構建可靠的診斷或預測模型，并保證良好的泛化能力。本文通過歸納近期T2DM 腦認知功能損傷的多模態MRI 研究，特別加入ML 對T2DM 認知功能障礙的早期識別及分類的研究進行綜述，全面總結相關神經成像標志物，促進對T2DM認知功能障礙的深入理解，為今后早期干預、延緩及治療患者認知功能損傷提供客觀、可靠的影像學依據。

1 T2DM患者腦結構異常改變

1.1 基于sMRI

通過不同的分析方法，sMRI 可以提供人腦結構的大量潛在特征。傳統基于體素的形態學分析能客觀定量檢測腦灰質和白質密度及體積，而基于腦表面的形態學分析（surface-based method, SBM）能對體積以外的皮層厚度、表面積、皮層折疊度等形態學參數進行多元化度量。

大腦神經元和膠質細胞中富含大量胰島素受體，一旦對胰島素敏感性降低就會影響神經元可塑性和認知狀態[3]。相較于其他腦區，海馬體中的胰島素受體表達更加豐富，更易受胰島素抵抗的影響，既往研究[4-6]也證實了T2DM認知障礙與全腦及海馬萎縮有關。海馬體是一種高度復雜的異質性結構，不同亞區對衰老和神經精神疾病的敏感性有所不同，其萎縮也是非同步的[7]。LI等[8]發現T2DM患者存在廣泛的海馬亞區萎縮，且左側齒狀回、CA4區體積與空腹胰島素水平呈負相關，從腦形態學的角度為胰島素拮抗對海馬體神經形成的影響提供客觀依據。LI等[9]和ZHANG等[10]均發現T2DM 伴MCI（T2DM-MCI）患者海馬亞區較T2DM認知正常組（T2DM-non-MCI）和健康對照（healthy control, HC）組萎縮更嚴重；偏相關分析中，LI等[9]發現T2DM-MCI組左側海馬下托/傘體積與執行功能呈正相關，相反的是T2DM-non-MCI 患者左側海馬下托/傘體積與執行功能卻呈負相關，最合理的解釋可能是海馬亞區在患者出現MCI前就存在結構性的代償。

針對現有研究，對于T2DM海馬亞區廣泛萎縮的結果已達成一致，然而仍存在一定缺陷，比如對T2DM進行有無MCI進行亞組分析，從一定程度上的確有助于了解T2DM患者認知障礙的動態進程，但未來仍需進行同隊列的縱向隨訪研究來對實驗結果進行佐證，以闡述海馬亞區在T2DM發生認知障礙前的神經調節機制。

相對于皮質體積測量，SBM 參數不但能量化腦萎縮程度及速度，還能反映神經元、神經膠質細胞、神經纖維的大小、密度和排列方式[11]。初期研究[12-13]提示T2DM患者皮質變薄腦區主要位于顳葉、枕葉、扣帶回及中央旁小葉，尤其是島蓋部[14]。LI 等[15]發現T2DM-MCI 組左側額下回三角部和右側額下回島蓋部皮質較T2DM-non-MCI 組變薄，其中右側額下回島蓋部皮質厚度的減低與非言語記憶、視空間處理及執行功能損傷有關，有趣的是左側海馬旁回和右側扣帶回峽部皮質卻增厚，推測這可能是對T2DM-MCI 患者認知功能的補償，但潛在的神經生物學機制仍有待探究。皮層折疊度是大腦皮層折疊程度和模式的重要特征，反映有限空間內神經元的數量和溝通效率[16]，對于量化疾病進程中的皮質退行性變更加可靠、客觀。CRISóSTOMO 等[17]發現T2DM 患者右側梭狀回、左側顳下回、右側中央旁小葉、左側枕下回皮層折疊度明顯增加，SHAO 等[18]發現T2DM-MCI 患者雙側島葉皮層折疊度減小，目前僅有的兩項結果存在較大差異，這難以簡單地用局部神經損失機制來解釋，可能還涉及遺傳和環境等復雜因素的影響。嗅覺功能障礙作為神經退行性變的早期預測因子[19]已成為近年的研究熱點，多項研究[20-21]也證實了T2DM患者的嗅覺功能損害的確早于認知功能，CHEN 等[22]進一步發現T2DM 患者左側海馬旁回和雙側腦島皮質越厚，其嗅覺功能表現越優秀；此外，T2DM 患者嗅覺功能與總體認知、記憶、執行控制及處理速度等認知功能水平呈正相關，表明嗅覺障礙或許能成為預測T2DM 認知功能減退的有效指標。

sMRI 能有效反映T2DM 患者腦皮層厚度的改變，整體上朝神經元損傷這一不良方向發展，極少數亞組分析中也存在積極改變[15]，如左側海馬旁回和右側扣帶回峽部皮質增厚，但這能否用補償性機制來闡明還需要進一步進行縱向研究或基礎實驗證實。目前針對皮層折疊度研究的數量相對有限，且實驗結果并不一致，皮層折疊度的增加在神經生物學上的可解釋性受限。這可能受所納入T2DM患者的認知狀態、用藥情況等實驗設計的影響。既往研究以全腦分析為主，缺少針對特定認知功能的特異性腦區的深入研究。因此，未來應根據認知功能對入組對象進行嚴格分組，并制訂更加規范的納排標準避免混雜因素的影響，同時積極開展對嗅覺、執行功能及記憶功能等相關特異性腦區的研究，以解決目前存在的問題。

1.2 基于DTI

前驅糖尿病是指葡萄糖代謝受損，但血糖或糖化血紅蛋白水平還達不到診斷為糖尿病的一種狀態，包括空腹血糖受損（impaired fasting glucose, IFG）或 糖 耐 量 受 損（impaired glucose tolerance,IGT）。一項囊括104 468 名被試的Meta 分析[23]揭示了前驅糖尿病與腦梗死、白質高信號、微出血和腦萎縮等宏觀結構有關，但缺乏對腦微結構的深入分析。DTI技術可有效檢測纖維束完整性及中樞神經髓鞘化等微結構改變，LIANG 等[24]發現前驅糖尿病患者僅右側胼胝體和雙側上縱束各向異性分數（fractional anisotropy, FA）值減低，其他DTI 參數差異并無統計學意義，推測可能與腦微結構改變尚處于早期階段有關，且白質脫髓鞘、軸突損傷和膠質細胞增生等病理改變相對較輕也會有一定影響。另一項大樣本研究[25]發現前驅糖尿病伴IFG/IGT 患者雙側前放射冠、右側上縱束、后放射冠、內囊前肢纖維束完整性降低，進展為T2DM后，腦白質受損程度明顯惡化并與糖代謝紊亂相關。VERGOOSSEN 等[26]基于圖論從腦網絡的角度發現前驅糖尿病和T2DM 腦白質連接均減少，但T2DM患者全局整合功能增強，說明可能存在結構重組以彌補認知功能的減退。以上研究表明，在前驅糖尿病向T2DM 發展的過程中，腦白質損傷緩慢進展，因此早期識別微結構的改變并進行血糖干預可有效預防神經系統疾病。

T2DM 患者腦結構網絡仍保留小世界屬性，但分離（聚類系數[27]、局部效率[28-29]）和整合功能（最短路徑長度[27-29]、全局效率[28-29]）卻不同程度減退，說明最佳的平衡狀態遭到破壞。相較于T2DM-non-MCI 組，T2DM-MCI 患者多表現為節點效率減低、局部網絡受損范圍更廣[28-29]，相關性分析發現[29]右側額下回三角部和島蓋部節點效率與工作記憶、注意力和執行功能正相關，表明結構網絡拓撲屬性改變能作為檢測T2DM 相關MCI 的影像標志物。而T2DM 無認知障礙患者局部網絡改變則更加復雜，比如節點效率升高[27]、Hub 節點（即維護網絡穩定和實現信息高效傳輸的關鍵節點）數增多[29]，針對此類現象，學者們更偏向用代償機制來解釋。通過圖論分析整體上反映了T2DM腦網絡信息傳遞效率及抗風險能力減弱，但在發展為MCI之前，大腦可能會出現一些高效率節點，以維護網絡穩定和信息的高效傳輸，進而使患者的認知功能保持在正常水平。故圖論分析能提供更多復雜屬性特征，識別更多潛在改變，有助于對T2DM信息處理機制的更深入理解，但也存在一定弊端，如圖論指標繁多、相對抽象，且運用復雜，研究結果的可重復性不高等。

1.3 基于新興擴散成像技術

由于單高斯模型的限制，DTI 無法揭示單一體素內交叉纖維的方向，而擴散譜成像（diffusion spectrum imaging, DSI）依賴概率密度函數框架，采用3D傅里葉編碼對位移進行成像，能精確、完整的追蹤出局部復雜交叉纖維。ZHANG等[30]首次對DSI精確重建出的上扣帶束和鉤束進行分析，結果發現T2DM患者雙側鉤束和右側上扣帶束的廣義FA 值較HC 顯著降低，這與既往對T2DM 白質纖維束損傷的研究[31]結果高度一致，說明DSI 對檢測T2DM 患者多重交叉纖維束的改變具有高度敏感性和可靠性。神經突起方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）基于受阻與受限制復合擴散模型專門構建了一個反映細胞內、細胞外和腦脊液3種微環境中水分子真實擴散方式的生物物理模型，進而評估神經樹突和軸突微結構的復雜性。細胞內體積分數（intracellular volume fraction, ICVF）和 方 向 離 散 度 指 數（orientation dispersion index, ODI）是NODDI 衍生的2 個重要參數，能區分兩種影響FA 的主要因素，即神經突密度和纖維方向離散度。XIONG 等[32]檢測到T2DM-MCI 患者廣泛腦白質區域和少數灰質核團（尾狀核、丘腦）ICVF 值減小，表明神經突（軸突和樹突）密度減低，這可能與樹突長度變小、樹突棘丟失等形態學結構變化有關；對于丘腦ICVF值的減小，可能還涉及神經元纖維投射通路的損害或神經元變性。與ICVF 不同，該研究僅在右丘腦后輻射檢測到ODI值減小，推測這可能與以下2個方面有關：組間纖維方向離散度本就不存在差異，或現有的掃描協議不夠理想，不能充分檢測到纖維的走向。HUANG 等[33]結合DTI 和NODDI 模型的研究并未發現ICVF 存在差異的區域，僅檢測到T2DM患者右上縱束ODI值增加，提示該區域軸突發生交叉、粘連、彎曲。此外，ODI 值增加也存在于軸索變性的過程中，而在脫髓鞘病變中則相反，故認為軸索變性可能是T2DM右上縱束損傷的核心病理特征。對于這兩項研究結果的差異，可能與后者并未根據T2DM 認知狀態進行亞組分類有關，因此后續制定更嚴格、規范的認知障礙診斷標準就顯得尤為重要。新興擴散成像技術雖突破了傳統纖維束成像的瓶頸，能更接近神經解剖及病理生理改變，但仍存在較多局限性：一是掃描參數的閾值設定對結果影響較大，若層厚較大、擴散編碼方向過小則難以完全觀察到纖維的方向；二是掃描時間太長，老年患者難以耐受；三是NODDI 是基于幾個假設的理想化模型（例如將平行于每條子纖維束的局部細胞內和細胞外擴散系數設為彼此相等且固定的值），而人腦的實際情況可能更加復雜。今后應盡可能優化并規范掃描參數、平衡掃描時間，并結合多模態MRI 全面反映T2DM的神經影像學信息，提高研究可重復性。

2 T2DM患者功能連接異常改變

T2DM 患者局部腦功能主要表現為內側前額葉皮層、視覺皮層、顳上回自發性神經元活動減低，小腦自發性神經元活動增強[34]。但人腦信息傳遞是通過不同腦區的功能整合和協調進行的，功能連接（functional connectivity, FC）能從全腦水平反映空間上非鄰近的各功能腦區的相互作用，彌補了局部腦活動分析的不足，其結果在神經生物學上的可解釋性更強。XIA等[35]以海馬為種子點，發現T2DM無MCI患者Papez回路內FC廣泛受損，說明FC對檢測早期腦功能的改變具有較高敏感性。在傳統理論中，小腦功能極其穩定，不易受高血糖的影響，但近期研究[36]發現T2DM患者小腦各亞區與默認模式網絡、執行控制網絡及視覺網絡的FC普遍減弱，認為小腦-大腦皮層通路參與了T2DM 認知障礙的神經生物學機制。DENG 等[37]卻發現小腦與前默認模式網絡FC增強，小腦-前默認模式網絡通路發生功能重組，認為這是對結構損傷的補償，可作為早期腦損傷的生物標記物。導致以上差異的核心原因可能是后者[37]病程較短（11.1 年vs.5.6年），尚處于疾病早期階段，這與前驅糖尿病[26]患者的腦結構重組類似。獨立成分分析（independent component analysis, ICA）基 于 數 據 驅 動，將rs-fMRI信號分解成幾個獨立且有時間相關性的靜息態網絡，能有效消除先驗假設帶來的主觀偏差和噪聲的干擾，揭示潛在的組織分布規律及影響因素。LEI等[38]通過ICA評估T2DM默認模式網絡（default mode network, DMN）和背側注意網絡（dorsal attention network, DAN）的交互關系，發現與HC組相比，T2DM患者兩個網絡核心亞區之間的拮抗作用明顯減弱，推測這與T2DM患者在應對多變的認知需求及低效的認知資源分配時引起的調節紊亂有關，認為這可能是T2DM注意力和總體認知功能受損的神經生物學基礎。以上研究揭示了T2DM患者早期Papez回路、小腦-大腦皮層通路等神經環路的FC紊亂，以及任務消極網絡（DAN）和任務積極網絡（DMN）間的交互模式，但目前研究基本為靜態分析，未來應更多關注腦活動狀態的時域特性，從而更全面反映人腦信息交互的特征，為探索T2DM認知損傷的神經機制提供更多視角。

3 T2DM患者腦鐵沉積異常改變

鐵是人體氧氣運輸，蛋白質表達調節和細胞生長的重要輔助因子，在大腦發育、神經傳遞和髓磷脂合成中起著核心作用。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）以梯度回波序列為基礎，通過復雜的由場到源的反演計算，得到定量組織磁化率分布圖，最終非侵入性定位、量化活體腦組織內的鐵沉積[39]。YANG 等[40]利用QSM 發現，T2DM-MCI 患者右側尾狀核、黑質和左側殼核磁敏感值明顯高于T2DM-non-MCI患者，且與情景記憶、工作記憶、語言和空間處理能力負相關。LI等[41]通過勾畫與認知、情感和運動功能密切相關的皮層下核團進行統計分析，發現殼核與丘腦、齒狀核之間磁敏感值的升高具有同步性，多重校正后僅殼核差異有統計學意義，提示這些變化的協同作用可能會潛在地影響皮質-紋狀體-丘腦神經環路，而殼核則是環路中鐵沉積最嚴重的區域。與勾畫感興趣區相比，基于體素的QSM分析敏感性更高，能檢測到環路內更多鐵異常沉積的區域[42]，包括紋狀體（尾狀核/殼核/蒼白球）和額葉（額下回三角部、中央前回），同時相關性分析還發現磁敏感值與執行功能呈負相關，這進一步證實額-紋狀體-丘腦通路的鐵異常沉積可能參與了T2DM認知功能的損傷。以上研究表明，額-紋狀體-丘腦通路的鐵異常沉積很可能是早期診斷T2DM認知功能障礙的定量影像標志物，有望為早期臨床決策提供可靠的影像學依據。

4 T2DM患者多模態腦影像異常耦合

神經血管單元由神經元、星形膠質細胞、平滑肌細胞、內皮細胞和周細胞組成，強調神經元和血管作為一個整體在維持正常大腦和認知功能方面的重要性[43]。糖尿病持續高血糖可通過神經炎癥和氧化應激反應引起神經元和血管損傷，破壞神經血管耦合（neurovascular coupling, NVC），導致認知障礙[43]。目前，主要以度中心性（degree centrality, DC）、低頻波動振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）表征神經元活動，腦血流量（cerebral blood flow, CBF）表征腦血流灌注，兩者的相關系數反映NVC 的完整性。HU 等[44]初步研究發現T2DM 患者10 個腦區的NVC系數明顯減低，說明該方法能有效檢測NVC 的異常。考慮到納入被試的認知功能水平存在偏差，以及研究的局限性，該團隊[45]嚴格限制T2DM 組為無MCI 患者，并基于DC 和CBF 差異腦區構建Hub 網絡，結果發現Hub網絡基本與DMN重合，Hub網絡NVC系數明顯減低，說明神經血管間已發生解耦合現象；此外，T2DM患者CBF-DC、CBF-mALFF、CBF-mReHo 耦合度越高，其認知功能越好，提示NVC 在T2DM 早期認知網絡中發揮重要作用。CANNA 等[46]基于腦網絡水平同樣發現DMN 出現解耦合現象，但DAN 和腹側注意網絡卻發生過耦合，即NVC 系數升高，這表明T2DM 患者執行注意功能的腦區需要更多能量來維持FC 之間的內在平衡，而多個大規模網絡NVC 的反相改變，也體現了腦功能網絡的神經可塑性。一項為期5 年的縱向研究[47]發現，T2DM 患者左腦島、右羅蘭迪克島蓋、左中央后回和右中央前回mReHo:mCBF 比值減低，即相同血供條件下這些腦區神經活動較5年前降低，換句話說，大腦需要獲得更多能量來維持與5年前相同的神經活動。現階段研究表明，多模態腦影像耦合指標能檢測早期神經血管的損傷，局部腦區和大規模網絡NVC 異常可能是T2DM 認知障礙形成的重要神經機制，但對于結果的解釋還需謹慎，因為DC、ALFF、ReHo等均是間接反映神經元活動的指標，可能受血壓、血管床、星形膠質細胞和代謝物等多種生理因素的影響，故未來應使用任務態fMRI 或其他更能直接反映神經元活動的技術對現有結果進行佐證。

5 基于ML的神經影像標志物

近年來，結合神經影像數據的ML 和深度學習方法已被廣泛應用于對阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）/MCI 的分類檢測[48]，使得依據神經影像探尋可靠有效的生物標志物成為可能。TAN等[49]以高分辨率3D-T1磁共振圖像和臨床及神經心理測評數據為特征變量，構建卷積神經網絡（convolutional neural network, CNN）模型對T2DM患者有或無認知功能障礙進行區分，分類準確度達84.85%。WANG等[50]將主觀記憶障礙T2DM 患者與HC 存在差異的DTI 指標（FA、MD、RD、AD）作為特征變量，分別訓練支持向量機（support vector machine, SVM）模型，其中右側上縱束和雙側弓狀束FA 值的分類效能最好，正確率高達88%，這表明DTI 指標能作為T2DM 認知功能改變的有效神經影像診斷標志物。

前述針對T2DM 患者DMN 連接異常的研究[38]僅反映了組水平上的個體差異，敏感性較低，并且沒有對全腦FC 模式與認知狀態之間的關系進行闡述，難以在臨床實踐中定量評估T2DM 患者認知障礙的進展。為此，LIU等[51]基于全腦FC和臨床特征構建了評估認知狀態的預測模型，并利用彈性網絡回歸模型對特征降維，結果顯示，最后存活的FC模式不僅包括DMN內各區域的連接，還包括DMN與執行控制網絡、聽覺網絡、視覺網絡之間的連接，這些連接模式可能是評估蒙特利 爾 認 知 評 估（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）評分的潛在生物標志。為了驗證其診斷價值，將其與SVM 分類器模型結合，最終有效識別了T2DM伴認知障礙患者（準確率高達90.54%），進一步證實了使用多變量模式分析（multi-variate pattern analysis, MVPA）方法篩選的FC模式更加全面、敏感性更高。基于連接組的預測模型（connectome-based prediction model, CPM）是以FC 矩陣中與目標量表評分最相關的FC 總和為輸入變量，目標量表評分為輸出變量構建的模型，它能用于預測新個體的行為得分，已成為rs-fMRI 與ML 結合的研究熱點。SHI等[52]利用CPM 方法同樣發現DMN、邊緣系統和基底節網絡之間的連接模式對區分T2DM患者有或無認知功能障礙以及預測MoCA評分貢獻最大。

以上研究說明神經影像技術結合ML 對T2DM 分類或預測有較高的準確率，或許能成為有效預測T2DM 認知功能轉歸預后的神經影像標志物，但目前大多是基于單模態、小樣本的橫向研究，對數據質量和數據預處理的方法也尚無統一的評估標準。未來應開展多模態、多中心、大樣本的縱向研究，同時采用更全面及同質化的評價指標，提高模型的普適性，進一步提升其在臨床決策中的實用性。

6 小結與展望

隨著我國老齡化形勢日益嚴峻，T2DM 和認知功能障礙已成為影響我國老年人健康的嚴重疾病，給國家和社會帶來了沉重的醫療負擔，但對于T2DM 患者認知功能損害的機制尚不明確，同時缺乏客觀的檢測手段。多模態MRI 能從腦皮層形態、纖維結構、功能網絡、代謝和神經血管等方面多維度闡述T2DM認知障礙可能的神經生物學機制，并提供潛在的影像標志物，這有助于臨床早期識別癡呆高風險患者，進而采取有效的干預措施，延緩甚至阻止MCI 進展。但目前研究仍有一定局限性：大多為小樣本的橫向研究；新技術、新方法的應用相對匱乏；臨床指標利用不夠充分。因此，未來可能主要有以下幾個研究方向：進行更多高質量、大樣本縱向研究和隊列研究；積極應用MRI 新技術（NODDI、DSI、QSM）和新分析方法（圖論、多模態耦合、ML）；將多模態MRI與腸道菌群或腸-腦軸交互等遺傳學和生物學信息結合，開展多組學、多模態跨學科融合研究。總之，神經影像技術在T2DM 認知障礙的研究中已取得顯著成效，相信今后一定能得到更廣泛的應用，并在臨床實踐中發揮出更大的價值，為實現精準預防和精準治療提供更可靠、客觀的臨床依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：何永勝設計本研究的方案，對稿件重要的智力內容進行了修改；梅磊磊起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據/文獻；張曼曼、楊宏楷、羅瀟獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要的智力內容進行了修改；梅磊磊獲得了馬鞍山市科技計劃項目資助。全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。