MRI影像組學在預測乳腺癌預后中的研究進展

王宇，溫生寶，周泓鈺，韓千程，趙亞龍

0 前言

乳腺癌是世界上最常見的癌癥類型。最新的全球癌癥統計數據估計，大約有230 萬例乳腺癌病例，且其致死率是排列前五的腫瘤[1-2]；由于乳腺腫瘤具有高度異質性，在乳腺癌診療中，準確的術前病情評估、有效的治療效果預測、個體化的治療方案制訂是臨床實踐和研究的中心目標。病理學檢查是診斷乳腺癌的金標準，然而有創的穿刺檢查只能提供腫瘤的一部分信息，不能代表整個腫瘤[3]，MRI 具有無創、易獲得和可重復的特點，是乳腺癌最敏感的成像方式，因為它通過檢查病變的形態和血流動力學特征，對整個腫瘤數據進行全面評估[4]，近年來，它已被廣泛用于與乳腺癌預后有關的研究中[5]，影像組學是一種從定量圖像特征中提取數據的高通量技術，正在成為學術研究的一個焦點。基于最新的科學文獻，本文回顧了MRI 影像組學預測乳腺癌預后方面取得的進展，并討論了目前影像組學的局限性，以幫助研究人員和臨床醫生獲得這項新興技術的基礎知識，并有利于提高乳腺癌的早期診斷及預后評估，改善乳腺癌患者預后及生存質量。

1 影像組學概述

影像組學概念是2010 年由GILLIES 等[6]首先正式提出的，其利用高通量計算從多模態醫學圖像中挖掘大量的量化多維特征，并將這些可能反映潛在病理生理學信息的數字醫學圖像轉變成可利用的多維數據[7]，以評估、診斷、預測患者腫瘤分子亞型、治療效果和預后情況等[8]。基本流程如下：（1）數據采集。影像組學涉及從大量醫學信息中提取定量數據[9]；在多模態圖像預處理方面，為確保參數的準確性，研究者需要注意不同掃描方案差異，并提供所需的參數，使之與其他影像醫學研究具有可重復性和可比性[10-11]。（2）腫瘤分割。腫瘤分割可通過手動或專用軟件以半自動或全自動方式勾畫。基于人工智能如卷積神經網絡深度學習的全自動化工具，已應用于影像組學研究[8]。（3）特征提取。特征提取主要包括形態特征、一階直方圖特征、紋理特征等[12]。隨著人工智能的發展，現在有很多計算機軟件可以實現影像組學特征的提取，包括MaZda 軟件、開源的Python包pyradiomics等，同時也可以用深度網絡來提取特征[13]。（4）篩選及模型建立。影像組學特征的篩選取決于臨床問題，從統計模型[14]到機器學習方法[15]。主要算法包括支持向量機（support vector machine, SVM）、邏輯回歸等。影像組學模型還需進行嚴格的驗證，保證其準確性和可靠性，以證明其在臨床實踐中的應用價值[16]。

目前，影像組學已被證明可以與其他組學數據、機器學習、深度學習及人工智能相結合[17]，以提供更全面的信息，從而優化臨床決策，改善患者預后。

2 MRI影像組學在預測乳腺癌預后中的應用

乳腺癌的治療和總體生存率是高度個體化的，通常基于預后因素[18]。主要預后因素包括病灶大小、組織學分級、淋巴結狀態及分子相關因素，其中分子相關因素包括雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2、Ki-67 表達水平及分子分型[19]。隨著研究的進展，乳腺癌預后影響因素不斷更新，內容主要涵蓋基因表達調控、腫瘤微環境、新輔助化學治療（neoadjuvant chemotherapy, NAC）療效及生存結局預測等[20]。

2.1 乳腺癌腋窩淋巴結轉移預測

乳腺癌患者的腋窩淋巴結狀況在確定分期和預后方面起著重要作用，腋窩淋巴結轉移（axillary lymph node metastasis, ALNM）準確診斷是客觀評價乳腺癌臨床分期、指導臨床醫生制訂個性化治療決策及評估患者預后的關鍵因素[21]。自2005年以來，前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy, SLNB）被納入乳腺癌的標準診斷程序，極大地提高了對腋窩淋巴結狀態判斷的準確性[22]。然而，SLNB 仍然是一種侵入性檢查，可能會導致淋巴水腫和上肢麻木等并發癥[23]。影像組學列線圖是結合影像學特征和臨床特征的模型圖形表示，它提高了乳腺癌腋窩淋巴結轉移的預測能力[24]；CHEN 等[25]學者近來通過DenseNet121 的預訓練神經網絡，對乳腺癌患者術前MRI 圖像分析研究，從擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）定量測量的表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）成像和動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）內挖掘深度學習特征，結合影像組學和臨床病理特征，建立了深度學習特征和列線圖以進行獨立驗證，結果顯示列線圖對ALNM 有較為精準的預測能力（訓練和測試隊列的AUC 分別為0.80 和0.71）。趙楠楠等[26]分析術前乳腺癌患者DCE-MRI圖像，獲取瘤內、瘤周及瘤內+瘤周影像組學評分，分別構建瘤內模型、瘤周模型、瘤內+瘤周模型，通過單-多因素logistic回歸篩選臨床高危因素并構建臨床模型，選擇最有效的瘤內+瘤周影像組學評分與臨床風險因素一起構建能夠準確評估腫瘤淋巴結轉移風險的影像組學列線圖模型可以科學、無創地為臨床決策提供重要指導。CHENG 等[27]嘗試通過鉬靶和MRI 的瘤內聯合瘤周影像組學預測乳腺癌前哨淋巴結（sentinel lymph node, SLN），結果顯示瘤內聯合瘤周組學特征可以為識別SLN 提供補充信息。CUI 等[28]經過對乳腺癌腫塊分割和特征分析后，利用SVM、K 最鄰近（K-nearest neighbor,KNN）分類算法和隱含狄利克雷分布（Latent Dirichlet Allocation,LDA）三種分類器進行腋窩淋巴結狀態判別，并進行了五倍交叉驗證，最終SVM 分類器表現最佳，最高準確率為89.54%，用于識別淋巴結狀態的AUC 為0.8615，因此使用DCE-MRI 影像組學建立了一個能較好地預測乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移的模型。到目前為止，關于腋窩淋巴結狀態可預測性的影像組學結果是具有重要意義的，有助于改善患者預后，但研究仍然存在弱點，可能會限制結果的重復性，在臨床應用方面還存在一定的局限性。

2.2 乳腺癌腫瘤細胞微環境預測

隨著交叉學科的進展，乳腺癌的預后不僅受腫瘤細胞的生物學特性影響，同時也與腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）的 狀 態 密 切 相關[29]。腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）是一群被認為對腫瘤成分具有高反應性的免疫細胞，參與TME 的形成，與腫瘤細胞的代謝和局部免疫反應有關[30-31]。相關研究[32]表明基于術前MRI 的列線圖模型顯示了對乳腺癌TILs 進行無創評估的良好能力，其中影像組學特征和列線圖模型在訓練中表現出更好的校準和驗證性能（影像組學AUC：0.86；列線圖AUC：0.88）。HAN 等[33]通過使用套索模型建立了由七種不同免疫細胞組成的乳腺癌免疫評分（immune score of breast cancer,ISBC），從DCE-MRI 觀察到瘤內和瘤周區有479 個量化特征，使用隨機森林機器學習算法開發了一種用于預測ISBC的影像學特征，發現影像組學免疫評分是評估免疫評分的有價值的工具，對乳腺癌的預后有重要意義。TANG 等[34]使用T2WI、DWI 和DCE-MRI 來評估TILs 水平，建立了四種預測模型，表明延遲期的DCE階段（DCE_P4、DCE_P5 和DCE_P6）具有令人滿意的預測性能，當將DCE影像組學特征（單序列或多序列）與影像組學分析相結合，可提高預測性能，說明DCE 特征對預測乳腺癌TILs狀態有一定的應用價值。在影像學、免疫學及病理學領域，新的成像技術有了重大的發展，這些進步與新興的復雜人工智能算法相結合，將對腫瘤內潛在的生物過程進行更準確的建模，對于臨床診療具有一定指導意義，但仍需要更多的外部驗證。

2.3 乳腺癌受體類型、分子亞型的預測

2013《St.Gallen 早期乳腺癌治療國際專家共識》（St.Gallen）中明確了乳腺癌的分子亞型，并將其劃分為Luminal A型、Luminal B型、人類表皮生長因子受體2高表達型、三陰型乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）等，這一分類標準是基于對患者的臨床特征、病理組織學類型、生物學行為、治療反應和預后的綜合考慮[35]。近年來，影像組學分析已被證明是可以區分乳腺癌不同亞型的良好潛在生物標志物[36]。一項研究[37]發現，從量化的ADC圖和DCE圖提取的紋理特征能夠基于直方圖分析識別TNBC，這些模型獲得的AUC 值分別為0.710（TNBC 與Luminal A）、0.763（TNBC 與人類表皮生長因子受體2 陽性）和0.683（TNBC與非TNBC）。FAN等[38]研究者根據DCE-MRI圖像所挖掘的影像組學特征以及兩個臨床數據信息，建立了區分四種不同亞型乳腺癌的預測模型，包含有24 個特征，AUC 值為0.867、0.786、0.888 和0.923。LEITHNER 等[39]假設組織擴散率的空間異質性在不同的分子乳腺癌亞型之間是不同的，并且可以通過影像組學分析來量化，通過比較注釋分割方法，利用DWI 技術對乳腺癌細胞表面受體狀態及分子分型進行評估，并將其與ADC 映射技術進行整合，實現對乳腺癌細胞表面受體狀態及分子分型的精確判斷，提高了臨床診斷的準確率。上述研究成果對今后的臨床工作具有很大的參考價值，一旦足夠的患者醫療數據被納入特征數據集中，病理活檢可能不再是必要的。任何臨床應用都肯定需要進一步的研究，將來通過多中心合作取得標準圖像，納入更大的患者樣本量，結合臨床及病理特點構建模型，聯合影像醫師的判斷，提高其精準率，以便MRI 影像組學更好地服務于臨床。

2.4 乳腺癌新輔助化療療效預測

在NAC 前后對乳腺癌患者進行影像學有關的檢測目的是對NAC 后的病理完全反應（pathological complete response, pCR）進行評價，通過對療效的評價來引導后續的治療和手術方案的制訂，從而做出最合適的臨床決策，使患者的預后最優化。一篇最新的研究[40]報道，MRI影像組學和病理TILs評估聯合應用在評估NAC的有效性方面產生了最好的結果。Delta 影像組學特征因其相對變異度較小，可直接反映多期影像的縱向變化，近年來已被應用于乳腺癌患者新輔助化療后影像評價[41-42]。LIU 等[43]通過對586名符合條件的患者在多參數MRI圖像中提取量化的圖像特征，聯合臨床信息，構建了四個影像組學特征，并將其建立的影像組學模型與基于臨床信息的預測模型進行了比較，MRI 多參數影像組學結果顯示AUC 值為0.86，顯著高于其他臨床模型，這表明多參數MRI 影像組學可能為開發預測乳腺癌pCR 的模型提供了一種潛在工具。CHOUDHERY 等[44]研究發現MRI影像組學特征與乳腺癌的不同分子亞型、pCR 和腫瘤殘留負荷相關，這些特征可能是腫瘤亞型和新輔助化療療效評估的非侵襲性影像學指標。將MRI 圖像中的表征信息進行定量分析，能夠對NAC乳腺癌患者的療效進行準確評估，顯示了其在臨床上的潛力和實用價值。一項多中心回顧性研究[45]通過提取縱向MRI 數據，進行精確的腫瘤分子亞型分析，集成了異質影像組學和腫瘤的深層特征，建立了一種新的工具，實現對乳腺癌NAC療效的精準評估并取得了良好的效果。總之，基于乳腺MRI 影像組學對于預測pCR具有較高的價值，有助于臨床醫生快速識別無反應患者，在此基礎上選擇其他治療辦法，進一步推進乳腺癌精準醫療的發展。

2.5 乳腺癌患者生存結局的預測

生存結局是乳腺癌患者最關心的問題之一，其較為準確的預測和評估對于乳腺癌患者的預后具有重要意義，對臨床相關治療有著指導性作用。YU等[46]使用T1 對比增強圖像（contrast-enhanced T1-weighted imaging, T1+C）、T2WI和DWI-ADC序列來構建影像組學特征，具有最大的樣本量，識別ALNM的AUC為0.88，并預測了三年無病生存期（disease-free survival,DFS）AUC為0.81，為早期乳腺癌患者的ALNM和復發風險預測提供了一定的使用價值。KIM 等[3]通過對203 例乳腺癌患者整個原發腫瘤進行紋理分析，采用T2WI 和T1+C 圖像進行術前分期，計算了基于直方圖的均勻度和熵，得出T2WI（較高熵）異質性較高的乳腺癌患者和T1+C圖像（較低熵）乳腺癌患者無復發生存率（recurrence-free survival, RFS）較差。CHAN等[47]提出了一種影像組學模型，通過基于特征腫瘤分析的長期隨訪來區分高風險和低風險患者，在本研究中構造的主成分包含腫瘤的強化程度和（三維）形態信息，用于評估腫瘤異質性的影像組學特征可被視為預測乳腺癌患者生存期的有用非侵入性生物學標志，并可為臨床管理提供巨大益處。Oncotype Dx是一項經過驗證的21基因逆轉錄聚合酶鏈式反應分析，可提供復發評分（recurrence score, RS），滿足對雌激素受體陽性/淋巴結陰性的量化預測浸潤性乳腺癌標準患者的預后，HA 等[48]假設卷積神經網絡（convolutional neural network, CNN）可用于使用MRI數據集預測Oncotype Dx RS，對每個腫瘤進行三維分割，評估了腫瘤中的體積切片（平均12.3 個切片/腫瘤），CNN 由四個卷積層和最大池層組成，進行了三類預測（第1 組對第2 組對第3 組）和兩類預測（第1 組對第2/3 組）模型，使用80%的培訓和20%的測試進行了5倍交叉驗證測試，對診斷效果進行了評價，得到了對當前的深度卷積神經網絡架構進行培訓以預測Oncotype DX RS 是可行的。DRUKKER 等[49]學者使用DCE-MRI 分析了所有乳腺癌患者在治療前基線和所有完成第一周期化療后的圖像，治療前和治療早期檢查自動計算最大腫瘤強化體積（maximum tumor enhancement volume, METV），使用ROC 曲線分析評估METV 在預測復發任務中的表現，使用自動化、計算機提取的最大腫瘤強化體積，表明了有效和高效預測復發和無復發生存率的應用前景。一項回顧性研究[50]在術前乳腺DCE-MRI 掃描中識別和驗證乳腺癌異質性的內在成像表型，并評估其在預測10 年復發方面的預后表現，得到初診時乳腺癌腫瘤異質性的固有影像表型可預測10年內復發情況。因此，以上探索性結果表明，MRI 影像組學分析捕捉到的腫瘤內異質性的早期變化可以為乳腺癌的RFS 提供更好的預測。后續研究中增加臨床、組織病理學和分子協變量的影像表型，可更好地指導個性化風險分層和治療策略。

3 總結與展望

綜上所述，MRI 影像組學可為精準醫學提供大量潛在數據來描述腫瘤的生物學特征，實現對乳腺癌預后的無創性評估，同時，針對預后較差的患者，采取適當的輔助療法，這在提升患者的生活質量方面具有十分重大的作用。然而，影像組學的發展也存在以下問題：（1）影像組學的高通量特征使得其需要海量的數據，現有的相關研究中，樣本量小，容易出現選擇偏差；（2）由于沒有“金標準”，對腫瘤的分割存在很大的主觀性，導致其精確性、可重復性遭到了質疑；（3）通過組學方法篩選出的影像學標志物缺乏生物驗證，從而在某種程度上限制了其在臨床上的推廣[51]。盡管MRI 影像組學還存在一定的問題，但隨著前沿理論和技術的不斷進步，這項研究將向著多中心、多尺度、多模態和人工智能[52]方向發展。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：溫生寶設計本研究的方案，解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改，獲得中國紅十字基金會“影瑞西北公益行”之ICON科研基金項目支持；王宇起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據/文獻；周泓鈺、韓千程、趙亞龍獲取、分析本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改。全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。