MRI影像組學在肝細胞癌療效評估的研究進展

姚美娟，譚艷

0 前言

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大常見惡性腫瘤，是與癌癥相關死亡的第四大原因[1]。多數HCC 患者確診時已進展為中晚期，目前臨床醫生通過評估腫瘤的特征、潛在的肝功能、患者自身健康狀況以及巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）分期為患者制訂最適合的臨床決策[2-3]。治療前準確預測HCC治療療效將為制訂最佳臨床治療方案提供重要依據，但目前多數評估療效的指標基于術后病理檢查，這無助于術前決策制訂。MRI 影像組學作為無創的新方法，能夠通過醫學圖像中灰度的空間分布和關系來量化腫瘤異質性，定量地提取圖像微觀特征，在術前達到明確腫瘤病理學緩解程度和預測腫瘤治療效果的目的。影像組學模型在HCC 中的主要潛在應用是預測治療反應、遺傳特征、腫瘤復發和提高患者的總生存率（overall survival, OS）[4-5]，這為術前個體化治療方案制訂提供依據。目前為止，已經發表了一些基于MRI影像組學在HCC診療和預后評估的文章，但還缺少系統的綜述專門討論影像組學評估HCC不同治療方式療效的作用。因此，本文將針對影像組學評估HCC 手術治療、非手術治療[肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）、射 頻 消 融 術（radiofrequency ablation,RFA）、放射治療、免疫治療、靶向藥物治療]療效的研究予以綜述，發現目前基于常規MRI 序列研究多見，而有關擴散加權成像和灌注加權成像等功能序列的影像組學研究相對少見，以及缺乏細致的影像組學分層方法為不同分期的患者提供個性化治療方案等不足。及時準確地評估療效是臨床治療的重要依據，希望通過本綜述能夠給未來的研究提供更多新方向，滿足個性化治療方案制訂的需求。

1 MRI影像組學對HCC手術切除治療療效的評估

手術是非肝硬化患者的首選治療方法[6]。手術治療包括部分肝切除術（liver resection, LR）和肝移植（liver transplantation, LT）。LR 治療HCC時，需要考慮根治性切除腫瘤的程度，以及患病肝臟的功能儲備和肝臟殘余的體積。與LR 相比，LT 為所有HCC 的患者提供了最佳的治愈性治療，如果LT 可用，則推薦其作為Child-Pugh B 級和C 類患者的HCC一線治療方法[7]。雖然手術治療是HCC的根本治療手段，但術后腫瘤的復發轉移仍是HCC長期生存的最大威脅，其切除術后5 年復發率接近70%[8]。因此，無論是部分切除還是LT，術前的復發預測及術后的療效評估都對手術方案制訂有指導意義。

利用MRI 影像組學在術前預測HCC 手術治療后的復發和生存結局可以滿足臨床需要。AHN 等[9]從179 名HCC 患者術前釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增強MRI 圖像中提取紋理特征，發現其預測早期復發的診斷性能為0.83（SD 0.787～0.894）。ZHANG 等[10]分析了120 例基于Gd-EOB-DTPA增強MRI患者的圖像，發現融合了影像組學特征及臨床特征的模型取得了最佳的預測性能，主要隊列C指數為0.92，驗證隊列C 指數為0.84，表明該聯合模型對評估HCC治療療效具有更好的效能。REN等[11]建立預測治愈性切除術后HCC 長期和短期復發的多參數臨床-影像組學模型，組合模型受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.864（95%CI：0.842～0.903），敏 感 度 為88.9%，特 異 度 為64.4%，高于臨床模型或影像組學模型；在測試集中，1 年、2 年、3 年 和4 年 復 發 的AUC 分 別 為0.935、0.861、0.878和0.878。此外，Ki-67狀態已被廣泛用作許多惡性腫瘤的預后指標，Ki-67 是HCC 治愈性切除后早期復發和不良預后的重要生物學標志物[12-14]。YE 等[15]分析89 例HCC 患者的增強MRI 圖像，將HCC 病變分為低Ki-67 組（標記指數≤15%）和高Ki-67 組（標記指數＞15%），利用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法和多元邏輯回歸建立模型，發現與單獨的臨床特征或紋理特征相比，組合諾模圖模型具有更好的預測性能，C 指數為0.936（95%CI：0.863～0.977），高Ki-67 組在治愈性手術后的無復發生存率顯著低于低Ki-67 組（63.27% vs.85.00%，P＜0.05），這項研究進一步證實了Ki-67狀態和早期復發密切相關。

微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）通常是通過術后標本的組織學檢查來確定的，其診斷有滯后性[16]。作為預測術后復發和生存期的公認因素，MVI 的術前診斷對治療策略具有重要意義[17-18]。LU 等[19]基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI 的多個序列選擇腫瘤邊緣、腫瘤周圍低信號等與MVI相關的顯著變量以及七個影像組學特征分別構建組合、影像組學和臨床放射學模型，發現AUC 值分別為0.826、0.755 和0.708，組合模型在驗證集中具有最高的敏感度（90.89%），證明了組合模型對預測MVI 具有潛在價值，可以直觀地提供MVI的發生概率并指導臨床診療決策。

總之，HCC 是一種異質性明顯的惡性腫瘤，術前預測其治療效果對選擇合適的治療方案至關重要。基于MRI 的影像組學可以不僅可以聯合臨床特征評估HCC 患者術后預后及生存狀況，還可以通過預測Ki-67狀態和MVI侵犯程度指導臨床個體化治療。

2 MRI影像組學對HCC非手術治療療效的評估

當手術無法保證完整切除腫瘤，或者無法保留足夠肝臟體積以保證術后肝功能代償時，手術切除將難以改善患者的生存期，且手術導致的并發癥或死亡率也都會顯著升高。在不適合根治性切除或移植的患者中，我們可根據患者病程選擇TACE、RFA、放射治療、免疫治療、靶向治療等多種非手術治療方法。

2.1 TACE治療

根據BCLC 分期系統，TACE 是中期HCC 的首選治療方法[20]。研究發現腫瘤的異質性會導致治療反應的不同[21]，利用MRI影像組學在TACE術前對患者進行治療反應預測將有助于腫瘤復發的盡早監測與治療療效的評估。KONG等[22]對99名HCC患者在TACE前行MRI 檢查，基于T2WI 提取影像組學特征進行模型構建，將影像組學標簽與Child-Pugh類、BCLC分期和甲胎蛋白水平等臨床指標相結合后形成一種新的預測諾模圖，驗證隊列AUC 為0.884（95%CI：0.764～1.000），特異度為75%，敏感度為100%，表明基于影像組學和臨床特征的定量諾模圖可以很好地預測TACE治 療 反 應。ZHAO 等[23]在 對 比 增 強MRI（contrast enhanced MRI, CE-MRI）的動脈期、靜脈期和延遲期進行分割，提取影像組學特征構建影像組學和臨床放射學特征的組合模型，訓練隊列和驗證隊列的AUC分別為0.878 和0.833，與臨床放射學模型相比，AUC為0.744，具有更好的預測能力，研究認為基于治療前CE-MRI 的影像組學特征可能是預測TACE 反應的無創工具，這將有助于指導患者的個體化治療策略。此后，CANNELLA 等[24]探索了基于Gd-EOB-DTPA 增強的MRI 影像組學模型，建立了邏輯回歸和計算模型來預測TACE 后HCC 反應方面的潛力，結果表明兩種模型在門靜脈期（portal venous phases, PVP）和肝膽期（hepatobiliary phase, HBP）圖像上預測治療反應的性能都很高，在評估PVP 和HBP 圖像時，基于影像組學的模型用于預測客觀反應的性能最高。

綜上，利用MRI 影像組學在TACE 術前進行治療反應預測十分有必要，成功的預測將有助于腫瘤復發的診斷與治療療效的評估，患者更可能從TACE 治療中受益。

2.2 RFA治療

盡管目前的證據支持肝切除治療早期HCC（在米蘭標準范圍內），但當腫瘤≤3 cm 且預期手術死亡率高于3%時，經皮RFA可作為一線治療方法[25]。由于臨床上部分患者對RFA 沒有產生立即或持續緩解的治療反應，因此有必要尋求一種新手段以幫助選擇適合RFA 的患者。HORVAT 等[26]提取增強MRI 圖像動脈期和平衡期的107 個紋理特征，發現其中20 個（18%）和25 個（23%）紋理特征的AUC 分別＞0.7，依賴性非一致性標準化和依賴性方差均為灰度依賴矩陣類，AUC 分別為0.78 和0.76，最大概率為灰度共生矩陣類，AUC 為0.76，這項研究初步認為基于MRI 的影像組學分析有助于在治療前識別對RFA 有持續完全反應的HCC 患者。為了評估RFA 療效，及時對診療做出策略調整，ZHANG 等[27]從132 例接受治愈性RFA 患者的Gd-EOB-DTPA 增強圖像中提取特征構建影像組學特征和臨床特征模型，發現由腫瘤和瘤周影像學特征構建的影像組學模型具有更好的預測性能，C 指數為0.698（95%CI：0.640～0.755），組合模型具有最佳的預測性能，C 指數為0.706（95%CI：0.638～0.763）。PENG等[28]成功地建立了一個基于常規MRI影像組學和臨床病理學特征的隨機生存森林模型，C 指數為0.733～0.801，該模型可用于預測患者治愈性消融后的早期復發。然而，有研究[29-30]指出由于大血管附近殘存未完全消融的腫瘤或侵襲性腫瘤病理特征的異質性，RFA 可能會導致一定的腫瘤細胞經血供在肝內播散，導致HCC 侵襲性節段內復發（aggressive intrasegmental recurrence, AIR）。有學者認為如果能夠及時發現并有效治療RFA 后HCC 的復發，那么RFA 在治療效果方面可能與手術切除的結果相當[31]。影像組學的出現使得在術前準確預測RFA引起的AIR風險成為可能[32-33]。LV等[32]將多模態MRI和基于增強T1WI 的影像組學相結合構建了RFA 前預測AIR 的精確模型，將選定的臨床因素與影像組學標簽整合后，得出訓練隊列和驗證隊列的AUC 分別為0.941（95%CI：0.876～1.000）和0.818（95%CI：0.576～1.000），表明該諾模圖可以準確預測RFA 后AIR 的發生，對治療前的個體化評估有很大幫助。鑒于目前HCC 有多種局部和全身治療選擇，因此利用MRI影像組學特征信息指導臨床診療決策，在RFA之前篩選出最適合的HCC 患者并準確預測其治療反應及腫瘤復發率對治療計劃與療效評估十分重要。

2.3 放射治療

通過放射治療可使無法切除的HCC降期和縮小，從而獲得手術切除甚至LT 的機會，實現姑息治療到根治治療的轉變[34]。有研究者[35]對只接受立體定向放療（stereotactic body radia tiontherapy, SBRT）患者的多參數MRI圖像進行了分析，提取影像組學特征比較放療后OS 的預測能力，認為影像組學特征可能有助于評估放療后生存率，并為患者定制個性化治療方案。肝臟是一個高度放射敏感的器官，患放射性肝病（radiation-induced liver disease, RILD）的風險較高。與其他組織放射性損傷相比，放射性肝損傷機制的研究進展甚微，目前尚無針對RILD 的靶向臨床藥物治療[36-37]。影像組學可以用來預測放療后相關并發癥。SHEN 等[38]回顧性研究86 例接受SBRT 的患者，基于影像組學、臨床放射學和劑量-體積參數第一次提出了RILD 的預測模型，認為在SBRT 之前檢測RILD 高風險患者有益于臨床實踐中的治療策略。總之，盡管中晚期HCC 患者選擇放療往往是以減輕痛苦、延緩腫瘤發展、延長生存期為目的，但其也可以作為手術切除的一種新輔助治療手段，影像組學則針對其局限性在放療前積極預測相關并發癥的風險以便及時做出治療方案的調整，使患者受益最大化。

2.4 免疫治療

免疫治療作為一種新興的治療方法是目前HCC治療研究的熱點。免疫療法被證明是治療各種癌癥的有效方法，其基礎機制與其他治療方法的機制有很大不同，免疫治療能否成功則取決于腫瘤的免疫狀態[39]。因此，分析腫瘤預先存在的免疫學特征至關重要[40]。HECTORS 等[41]將MRI 影像組學特征與HCC 免疫腫瘤學特征相結合預測免疫治療反應，發現MRI的部分紋理特征與免疫治療靶點CTLA-4和程序性細胞死亡-1（PD-1）的基因表達相關，紋理特征和定量增強比與免疫組織化學程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）的表達顯著關聯，影像組學特征在評估早期復發方面顯示出優越的診斷性能，AUC 為0.76～0.80，P＜0.043。上述研究表明MRI影像組學分析可用于預測HCC中免疫治療靶點的表達，這可能有助于對患者進行免疫治療分層并為HCC 患者量身定制治療決策。以免疫檢查點抑制劑為基礎的治療將成為治療晚期肝癌的主要方法[5]，PD-1/PD-L1 途徑的抗體被認為可以改善HCC 患者腫瘤反應和生存率并且是HCC 復發的預測因子[42]。YUAN 等[43]納入了58 名接受特瑞帕利單抗、卡列利珠單抗或辛替利單抗PD-1 抑制劑治療的患者，開發了一種影像組學諾模圖，該模型結合了影像組學特征和Albumin-bilirubin分級、腫瘤栓子兩個臨床特征以預測PD-1抑制劑治療后的腫瘤反應，證明了基于增強CT 圖像和臨床因素建立的影像組學模型可以預測晚期HCC 患者抗PD-1 治療效果。術前評估免疫狀態可以幫助臨床決策者確定哪些患者適合免疫治療，從而可能提高治療效率和OS[44]。但目前尚缺少基于MRI 的影像組學模型去評估抗PD-1治療的療效，還有待于進一步探索研究。

2.5 靶向治療

索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，長期以來索拉非尼是晚期肝癌患者全身治療的主要靶向藥物[45]。它的作用機制是通過抑制Ras/Raf/MEK/ERK信號通路中的Raf-1、B-Raf 和激酶活性以及靶向血小板衍生生長因子受體、血管內皮生長因子受體、干細胞因子受體來抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成[46]。但由于腫瘤異質性和索拉非尼的耐藥性，接受治療的患者中對治療敏感而且從中受益的患者比例不高[47-48]。除索拉非尼外，侖伐替尼已被批準作為另一種一線治療藥物，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫西魯單抗已被批準作為晚期HCC 的二線治療[49]。此外，近年來聯合靶向和其他治療顯示出協同效應，證明靶向聯合治療誘導的腫瘤反應率更高[50-51]。在治療前確定能夠預測治療療效的標志物對指導患者個體化治療非常重要[48]。SHENG 等[52]對接受侖伐替尼和抗PD-1抗體聯合治療的患者基于C指數，校準和決策曲線分析評估了基于MRI的諾模圖的性能，聯合模型獲得了優越的預測性能，C 指 數 為0.880（95%CI：0.824～0.937），這有助于確定合適的治療候選者。LUO等[53]的研究表明治療前多參數MRI的影像學特征可以積極預測侖伐替尼和TACE 聯合治療的反應，組合模型提高了預測疾病進展的準確性，AUC 為0.71，敏感度為99%，特異度為95%。由于治療方案和患者群體特征的不同，評估當前新型全身治療方案在臨床實踐中的位置可能有一定的挑戰。個體差異將影響肝癌患者對靶向治療的敏感性，如果能在靶向治療之前準確預測治療反應，將為制訂最佳臨床治療方案提供重要依據，精確指導肝癌患者的治療從而實現個體化治療。

3 局限性及展望

影像組學作為一種方法，在HCC療效評估方面已有深入的研究，但仍然存在以下問題：（1）大多數研究是單中心回顧性的，且樣本量較少，結論缺乏廣泛的重復驗證，因此需要更多的多中心、前瞻性、大樣本的研究來驗證其可靠性和穩定性以便提高預測能力。（2）多數研究是基于常規或增強MRI序列，有關擴散加權成像和灌注加權成像等功能參數圖的影像組學研究相對少見，納入多序列的功能MRI序列可能會優化影像組學的預測性能。（3）基于MRI 影像組學特征指導HCC預后預測評估是極有潛力的，卻很少有研究涉及治療方式的選擇，缺乏細致的影像組學分層方法為不同分期的患者提供個性化治療方案。隨著對HCC 認知的發展，治療趨勢的變化，需要建立更完善有效的模型提供更為細致的治療推薦。（4）還需要進一步制訂規范標準甚至期望研究者能夠開發一個全自動的圖像處理分析軟件增加研究可重復性，以實現更廣泛的臨床應用。

4 小結

與術后標本的病理學檢查相比，MRI 影像組學作為一種無創性的新方法在評估HCC 的治療療效方面有重要的應用價值，準確地在術前預測治療反應及評估治療療效能夠為制訂最佳臨床治療方案提供重要依據。根據影像組學特征選擇適當的治療手段可以降低HCC 復發率，提高患者OS。隨著研究的深入，MRI影像組學特征很有可能成為評估HCC治療療效的新型影像標志物，從而在HCC個體化治療方案決策中發揮重要作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：譚艷擬定本綜述的寫作思路，指導撰寫稿件，并對稿件重要內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金項目資金支持；姚美娟起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋本綜述的參考文獻；全體作者都同意最后的修改稿發表，都同意對本研究的所有方面負責，確保本綜述的準確性和誠信。