基于人工智能的醫學影像技術在原發性肝細胞癌微血管侵犯中的研究進展

劉陽，姜艷麗，樊鳳仙，楊文霞，李大瑞，劉光耀，張靜，3*

0 前言

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是威脅人類生命健康的全球性的公共衛生問題，是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，約占肝惡性腫瘤的90%[1-2]。其全球發病率占惡性腫瘤的第6 位，死亡率位于全球癌癥的第3位，五年生存率低于20%，預后極差[3-6]。近幾年，隨著研究的深入，發現微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是HCC 患者根治性切除后復發和生存預后不良的獨立危險因素和重要指標[7-11]。MVI 成為近年來研究的一個熱點，然而MVI只能通過對手術樣本的顯微鏡檢查確診，而術后的發現對于臨床決策的制訂有所限制，研究表明MVI陽性患者中采取寬手術切緣已被證明能夠減少腫瘤的復發以及改善MVI 陽性HCC 患者的生存結果[12-13]。因此在術前準確診斷MVI侵犯，對于肝癌患者的治療方案的選擇及預后評估至關重要。隨著人工智能技術的不斷發展，基于影像組學和深度學習（deep learning,DL）的計算機視覺技術在醫學圖像分析方面的應用越來越廣泛，這些技術可以從HCC 圖像中提取出MVI的證據，并與臨床結果相結合，從而提高對HCC MVI的診斷的準確性和效率。使用人工智能技術對HCC MVI 進行術前診斷是一項具有潛在重要臨床意義的研究。到目前為止，尚未進行系統的研究來綜合評估人工智能在HCC MVI預測方面的應用，因此我們對預測模型的整體效果尚不清楚。此外，由于人工智能在HCC MVI研究所面臨的影響因素眾多，在將其應用于臨床前，確保評估方法的一致性和可重復性對于模型的可靠性至關重要。本文闡述了HCC MVI 的基本病理學機制及其對臨床治療和預后的影響，總結了常規影像學和人工智能在預測HCC MVI 方面的研究進展，以期提高臨床與影像醫師對MVI 的認識，從而優化HCC患者診療策略的制訂，為臨床實現個體化精準治療提供依據。

1 MVI的病理學機制

MVI 通常是指在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團，以癌旁門靜脈分支為主（含包膜內血管），肉眼無法觀察到，在手術切除之前亦很難檢測到[14-15]。然而，有研究表明存在MVI 的患者腫瘤復發的發生率很高，長期生存效果仍不令人滿意[16]。在美國癌癥聯合委員會分期系統第八版T 標準中指出，MVI 是最重要的預后因素之一[17]。故術前準確預測MVI 的存在有利于HCC 患者的治療管理和預后預測。

2 MVI對HCC臨床治療及預后的影響

HCC 的治療方式主要有肝切除（liver resection,LR）、肝移植（liver transplantation, LT）、射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）和肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization, TACE）等[18]。術前準確估計MVI 風險對于指導HCC 患者的手術管理，選擇LR 的類型以及使用輔助或新輔助治療非常重要[19]，可以幫助患者實現基于腫瘤生物學行為的個體化治療。理論上，LT 是肝癌的最佳治療方式，其不僅可以解決患者的腫瘤問題，也能解決患者的基礎肝病。有研究發現，LT 患者的無病生存率（disease-free survival, DFS）比LR 患者高，LR 和LT 患 者 的5 年DFS 分 別 為58.6%和87.5%（P=0.03)，10年DFS分別為50.2%和75.0%（P=0.02）[20]。NITTA等[21]發現對于進行LT 的患者，MVI 陽性的HCC 患者DFS 明顯低于MVI陰性患者，5年DFS分別為51.4%和80.6%。VITALE 等[22]研究指出，對伴有MVI 的HCC 患者進行LT術后的復發和預后的情況與LR無明顯差異。LEE等[23]發現小于3 cm 的HCC 且存在MVI 時，接受RFA 的MVI患者比接受LR 的患者更容易復發。CAO 等[24]的研究指出，246 例肝癌患者中接受RFA 和TACE 治療的患者有159 例，其中接受RFA 73 例、TACE 86 例，隨訪結果發現，與RFA 相比接受TACE 治療的患者不良反應發生率最高。因為影響HCC療效的因素有很多，患者是很重要的一部分的因素，首先要對患者進行評估，再選擇其合適的治療方案，雖然移植的效果最好，但肝臟供體短缺，不是所有的HCC 都能得到肝臟的供體。對于不具備手術切除條件的患者可以進行RFA 或者TACE。其中判斷MVI 的存在與否，對HCC 患者選取不同的治療方式具有重要意義。有研究在對多中心HCC 患者的研究中發現，MVI 是縮短DFS 和總體生存率（overall survival, OS）的獨立預測因素[25]。系統性回顧發現MVI 是孤立性小肝癌預后較差的危險因素，MVI 陽性的孤立性小肝癌患者的OS 和DFS 明顯低于MVI 陰性的患者（HR=2.39，P＜0.001）和（HR=1.79，P＜0.001）[26]。腫瘤的大小被普遍認為是衡量腫瘤惡性程度的標準。腫瘤越大則該腫瘤的惡性程度越高[27]。HCC 傳統上以3 cm、5 cm 為界，將HCC 分為小HCC（直徑小于等于3 cm 的單發結節，或2 個結節直徑之和不超過3 cm）、中等肝細胞肝癌（最大直徑在3～5 cm之間）和大HCC（直徑大于5 cm）三類。有研究表明HCC 的大小與MVI 密切相關[28]。鄧家仲等[29]指出無論是在單因素還是在多因素分析上，腫瘤直徑越大MVI 存在的概率也會逐漸攀升。HWANG 等[30]也發現在HCC 患者中MVI 的發生率與腫瘤大小呈正相關。但這與CHANDARANA 等[31]研究結果不同，原因可能與其選擇性的偏差和單中心性的研究相關。MVI 作為與HCC預后相關的影響因素，許多研究者已經開始在臨床、影像學和構建MVI的臨床模型等相關方向來研究HCC術前MVI的預測。

綜上所述，HCC MVI 降低了患者的生存率，且目前的治療方式對于提高患者生存率效果仍然不佳，但早期預測MVI 對于指導HCC 患者的手術管理和治療十分重要，在MVI存在的情況下根據個體化的情況選擇合適的治療方式，可以提高患者的生存率。

3 常規影像學在預測MVI的研究進展

目前診斷HCC 的方法有超聲、CT、MRI 以及穿刺等。MVI 目前只能通過病理學檢測才能發現，雖然進行肝穿刺活檢對于診斷HCC 準確率高達90%以上且有可能觀察到MVI 的情況，但是對HCC 患者進行肝穿刺可能導致病灶擴散、腫瘤轉移、出血等并發癥，且在穿刺部位不存在MVI的概率，因此術前很少進行肝臟穿刺。影像學檢查能夠準確地觀察到腫瘤的大小、形態、邊緣、包膜等影像學征象。因此也有很多研究者開始運用影像學的方法對MVI 進行術前預測研究。

3.1 形態學成像與MVI的相關性

在形態學方面，戴生珍等[32]在研究中指出腫瘤最長徑≥5 cm 可用于預測HCC 的MVI。ZHANG 等[33]的研究指出，多因素logistic 回歸顯示腫瘤邊緣[比值比（odds ratio, OR）=6.751，P＜0.001]與MVI相關（P＜0.05）。RENZULLI 等[34]在報告中指出瘤周強化與MVI的存在顯著相關。在前三個研究中均得出腫瘤的直徑、邊緣和瘤周強化都與MVI的存在具有相關性。但CHANDARANA 等[31]的研究發現MVI 與腫瘤大小和邊緣無關，其研究表明腫瘤的多灶性是唯一與MVI有顯著相關參數。這種不同的結果可能是由于其成像方式或者樣本量之間的差異及數量引起。

3.2 功能成像與MVI的相關性

在功能序列方面，MRI 的擴散加權成像可以通過組織中水分子的運動反映機體的生理和病理特征，最重要的指標是表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）值，其提供組織細胞性和細胞膜完整性以及微毛細血管灌注相關信息[35-36]，已有不少學者將其用于MVI 的預測。SUROV等[37]報告中指出ADCmin 值可以反映腫瘤的分級，ADCmin 值和真實擴散系數（D 值）能預測HCC 的MVI。杜品清等[38]的研究發現ADC值對MVI有較高的診斷效能。ZHAO 等[39]的研究也顯示其D 值與MVI 有關。有報告指出擴散峰度成像和體素內不相干運動-DWI 參數可以預測HCC 分級和MVI[40]。有研究發現與MVI 有關的MRI 特征中T1WI 的低信號顯示出最高的敏感性[41]。T2WI 在 觀 察 者 中dice 相 似 系 數（DSC）為0.89（95%CI：0.87～0.91）[42]。MIN 等[43]報告中指出使用釓塞酸二鈉增強MRI 評估HCC MVI 平均AUC 為0.60～0.74，但用其預測HCC MVI 時AUC 效果一般。上述研究表明針對HCC的MRI特征是MVI的重要預測因子。這些預測MVI的MRI特征對HCC的治療有一定的指導意義。

對HCC患者術前的影像資料的分析，發現在影像形態學和功能序列方面可以成為預測MVI 的術前生物標記物。因此通過影像學的方法，從HCC形態學及功能序列方面研究入手對于預測HCC MVI 有重要意義。但目前對于HCC MVI 在形態學和功能序列的診斷標準方面還缺少統一性，且應用范圍較局限。目前影像學征象術前預測MVI的特異度高，但敏感度普遍偏低，因此還需要更進一步地深入研究將傳統的影像學與多學科的研究方法結合起來，建立一個統一的標準。

4 人工智能在影像學方面預測MVI的研究進展

影像組學可從影像圖像中高通量地提取更深層次的影像信息，并將影像資料與病理、疾病的治療和預后關聯起來，其可在圖像上展現出腫瘤的微觀水平（細胞或者分子）變化和異質性，已廣泛應用于疾病診療的各個方面[44-45]。HUANG 等[46]指出在術前預測HCC MVI，影像組學的AUC 為0.855，而非影像組學的AUC為0.860，二者之間沒有顯著差異。然而，最近一篇Meta 分析[47]的結果與其的研究不同。這可能是因為HUANG等的研究中所包含的研究數量較少，不足以得出準確的結論。YAO等[48]基于非增強期、動脈期、門靜脈期和平衡期的CT 影像組學模型預測MVI，其AUC值分別為0.75、0.79、0.73、0.80，平衡期模型比其他影像組學模型具有更好的預測能力。TONG 等[49]基于CT的影像組學構建了隨機森林（random forest, RF）與最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法回歸組合、RF 與支持向量機遞歸特征消除（support vector machine-recursive feature elimination,SVM-RFE）組 合、SVM 與LASSO 回 歸 組 合、SVM 與SVM-RFE 組合四種預測模型，RF 與LASSO 回歸組合的AUC平均值為0.876，RF與SVM-RFE組合的AUC平均值為0.721，SVM 與LASSO 回 歸 組 合 的AUC 平 均 值 為0.681，SVM 與SVM-RFE 組合的AUC 平均值為0.817，結果顯示RF 與LASSO 回歸組合在識別MVI 方面表現最優。BANERJEE 等[50]研究發現靜脈侵犯影像基因組學（radiogenomic venous invasion, RVI）是MVI 對比增強CT 的生物標志物，預測MVI 具有很高的準確性。研究評估RVI 預測MVI 和預后的能力，發現RVI 預測MVI 的診斷準確率、敏感度和特異度分別為89%、76%和94%。RVI 評分陽性也預示3 年無復發生存率低于RVI 評分陰性（P=0.001；27% vs.62%）。未來的研究需要探索和驗證影像組學特征與基因表達之間的相關性。在基于增強MRI的影像組學研究中發現，基于腫瘤和腫瘤周圍的影像組學模型，在動脈期和門靜脈期影像上預測MVI 的存在要優于僅使用腫瘤的影像組學模型[51]。NEBBIA 等[52]也得出類似的結果。而有研究顯示基于肝膽期圖像的MRI 影像組學模型比基于動脈期、門靜脈期具有更好的預測性能，AUC 值分別為0.792、0.641、0.634[53]。瞿成名等[54]發現基于MRI 的影像組學特征模型在術前預測HCC 的MVI 有較好的結果，訓練組和測試組模型的AUC 分別為0.830 和0.734。ZHONG 等[55]對比CT、MRI 和超聲影像組學模型在HCC MVI 術前預測能力方面進行比較后發現，MRI 影像組學模型表現最佳，其AUC 值分別為0.85、0.87和0.74。綜上所述，影像組學預測MVI，進而輔助臨床治療決策制訂和預后療效評估具有較大的研究潛能，但其中仍然存在一些局限性，如影像組學研究中的數據可能來自不同設備、掃描參數或掃描協議，造成影像特征差異，影響結果一致性和可比性。為減少影響，需對影像數據進行標準化和規范化處理。并在未來可以嘗試融合多種組學方法構建出新的評估方法，找到在影像方面更具有特征的預測方案。

DL 是以神經網絡為特征的機器學習算法，SONG等[56]在預測肝癌MVI方面的研究中發現，DL比影像組學更具優勢，僅基于圖像的DL模型AUC為0.915，而基于影像組學模型AUC為0.731，這突顯了DL在HCC MVI 預測中的潛力，為未來臨床決策和治療提供了更可靠的依據。QIN等[57]在研究中指出DL算法根據超聲造影圖像能準確地預測肝癌的MVI，可以幫助識別高危患者并進行輔助治療，該研究對252名患者進行研究發現，殘差網絡（residual net, ResNet）50+SE 模型在試驗組中的準確度為77.2%，特異度為93.9%，敏感度為52.4%。基于腫瘤大小，甲胎蛋白（alpha-fetal protein, AFP）水平和廓清方式這三個獨立預測因子的MVI預測模型的準確度為69.4%，特異度為73.8%，敏感度為62.0%。目前此項研究對術前預測HCC MVI時特異度較高但準確度和敏感性較低。CT 和MRI 圖像在觀察者間的一致性要高于超聲圖像，因此也常用于DL 方 面。近幾年，CT 和對比增強MRI 的DL 模型預測MVI的AUC值超過0.900[11,56,58]。最近一項使用機器學習XGBoost和基于CT圖像的DL開發的預測模型在預測MVI 方面有很高的效能（AUC=0.906）[11]。YANG 等[59]發現集成的基于對比增強CT掃描的DL影像組學模型實現了對MVI狀態的準確術前預測，并可能有助于預測腫瘤復發和死亡率，其研究表明臨床-影像學模型在測試隊列中的AUC 值為0.909，準確度為96.47%，敏感度為90.91%，特異度為97.30%。基于術前動態增強MRI 的DL 模型結合AFP 水平在預測HCC 患者的MVI 和臨床結果方面取得了良好的效果，AUC 值為0.824[60]。有研究表明在預測肝癌的MVI 方面，基于釓塞酸二鈉增強MRI 的DL 模型（AUC=0.812）優于基于對比增強CT 的DL 模型（AUC=0.736)[61]。綜上所述，DL可以通過整合大量的臨床和影像數據，在MVI預測方面能發揮較好的作用。因此DL在影像上的運用是一種新的方向。盡管DL 在肝癌MVI 預測方面顯示出潛力，但仍然面臨著多個局限性和挑戰。如DL 模型在訓練數據中學到的特定特征可能與其他潛在因素（如年齡、性別等）相關聯，從而影響模型的預測結果。解決這些問題需要跨學科的合作，包括醫學、計算機科學和數據科學等領域的專業知識，并進行持續的研究和技術改進。

由于病理學檢查不能為患者的術前評估提供幫助，而影像學上準確檢測HCC 可能在預測患者的MVI和選擇合適的LT患者方面發揮重要作用，因此，利用影像學方法尋找術前無創預測HCC 的MVI 的證據對于臨床意義重大。在影像組學和DL 的輔助下，可以實現影像信息深度挖掘，提供更客觀更全面的信息，再結合臨床資料建立綜合模型，有望成為未來實現術前MVI 準確評估的重要手段。我國最新版原發性肝癌診療指南也指出，影像組學模型可能成為未來實現MVI術前預測的重要突破點。因此，進行多中心聯合以及基于大數據的影像組學MVI 研究必將成為重點研究方向[12]。

5 小結與展望

肝惡性腫瘤仍然是一個威脅人類健康的全球性健康問題，2025 年預計發病人數將超過100 萬例，而HCC 是最常見的肝惡性腫瘤類型，占約90%左右。研究表明MVI 陽性的HCC 患者術后具有高復發率和預后不良。然而，目前在術前預測MVI方面存有較大的爭議，仍沒有普遍認可的能夠在術前準確預測MVI的方法。應用人工智能預測HCC MVI 是目前研究的熱點，但數據的數量和質量是影像組學和DL 模型的關鍵，可能存在數據量不足或數據來源有限，且HCC MVI 的標注可能存在主觀性，需要增加多中心數據集，確保數據準確性和標注一致性，以及采用多醫生標注并進行一致性評估。未來可以結合影像、基因組學、轉錄組學和臨床等多模態數據，并在實際臨床中進行大規模驗證和應用，進一步提升HCC MVI的預測性能。另外，當前大多數研究是回顧性、單中心研究，且可能有臨床審查偏差、患者選擇偏差和診斷審查偏差，研究結論差異較大。因此，未來前瞻性地進行對照試驗，并可能結合新的成像序列、運用紋理分析和基于影像組學分析方法，并結合臨床與影像信息，綜合評估腫瘤早期復發與腫瘤基因之間的相關性。提高對HCC 術前MVI 的診斷，對于治療決策制訂，患者預后評估，及醫療資源的合理分配具有重要臨床意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：劉陽參與研究的構思與設計，文獻的收集、整理、分析與解釋，起草論文且參與論文重要內容的修改；張靜參與研究的構思與設計，對論文重要內容進行修改，獲得甘肅省科技計劃項目（編號：21JR7RA438）基金的資助；姜艷麗、樊鳳仙、劉光耀、楊文霞、李大瑞參與論文結構的構思，對論文內容與格式進行修改，檢索文獻及文獻修改，其中姜艷麗獲得甘肅省科技計劃項目（編號：21JR11RA122）基金的資助；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。