基于真實世界觀察參附注射液輔助治療心力衰竭的臨床療效

高洪陽,趙 陽,盛 松

心力衰竭是我國常見的心血管疾病之一,一項全國流行病學調查顯示,我國35歲以上居民心力衰竭患病率為1.3%,現有心力衰竭病人890萬例[1-2]。由于心力衰竭具有患病率高、病死率高、再住院率高等特點,已成為影響我國居民健康的重要公共衛生問題[3]。我國心力衰竭以規范化西醫治療為主[4],中醫藥治療為輔,參附注射液是其中之一。參附注射液是由紅參、附片組成,具有回陽救逆、益氣固脫的功效,在臨床上廣泛用于心力衰竭的輔助治療[5]。兩項Meta分析結果顯示,參附注射液聯合常規西藥治療安全有效,較常規西藥治療可提高臨床有效率,改善腦鈉肽(BNP)、N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、左室射血分數(LVEF)、左室短軸縮短分數(LVFS)和心力衰竭中醫臨床證候量化評分等,且兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義[6-7]。對心力衰竭病人,2018年《參附注射液急重癥臨床應用專家共識》推薦使用參附注射液改善心功能和心力衰竭癥狀,提高綜合治療有效率,且推薦等級為ⅠA級[8]。目前,關于參附注射液治療心力衰竭的臨床證據均來自隨機對照試驗(RCT),其在真實世界醫療環境中的療效有待進一步評價。既往臨床研究主要選取臨床癥狀、超聲和實驗室檢查等短期的“軟終點”作為結局指標,缺乏隨訪獲得的“硬終點”結局指標,如再入院等,因此,參附注射液能否為心力衰竭人群帶來“硬終點”的長期獲益有待進一步驗證。基于上述理由,本研究采用真實世界研究方法,探索參附注射液對心力衰竭病人的長期硬終點獲益,以期提供更多來自真實世界的臨床證據。

1 資料與方法

1.1 研究人群與納入標準

研究數據來自PhysioNet數據庫中的一個中國心衰隊列(https://physionet.org/content/heart-failure-zigong/1.2/)[9-10]研究。原始隊列中回顧性地連續收集了2016年12月—2019年6月在四川省自貢市第四人民醫院住院的2 008例心力衰竭住院病人的電子病歷。心力衰竭的診斷標準參照2016年歐洲心臟病學會(ESC)心力衰竭診治指南[11],隊列中心力衰竭病人采用國際疾病分類(ICD)-9編碼進行識別;心力衰竭類型包括左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭、急性心力衰竭和慢性心力衰竭,具體ICD編碼詳見原文[10]。

1.2 干預措施

根據電子病歷中的用藥記錄分為對照組和試驗組。對照組參照2016年歐洲心臟病學會(ESC)指南使用西醫規范化心力衰竭治療,包括利尿藥(呋塞米、托拉塞米和螺內酯)、血管擴張藥(單硝酸異山梨酯和硝酸甘油)及正性肌力藥(去乙酰毛花苷、地高辛、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素和米力農);試驗組在西醫規范化基礎上加用參附注射液治療,原始數據庫中未記錄藥物使用時間、療程、劑量和溶媒等相關信息[10]。

1.3 基線研究數據采集和研究終點。

納入的基線人口學和臨床資料包括年齡、性別、體質指數(BMI)、入院方式(急診/非急診)、體溫、脈搏、呼吸、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級、Killip心功能分級、心力衰竭類型(左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭)、查爾森共病指數(CCI)[12]和Ⅱ型呼吸衰竭(是/否)。同時納入了入院時實驗室檢查及心臟超聲等8項心力衰竭相關指標,包括腎小球濾過率(GFR)、胱抑素、白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、超敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)、BNP、清蛋白(ALB)和LVEF,具體信息詳見原始數據[10]。本研究的終點是自入院索引日期計算3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診。

1.4 倫理審查和知情同意

原始數據庫的建立和信息采集由自貢市第四人民醫院倫理委員會批準(批準號:2020-010)。由于本研究中所有的分析均是匿名進行,因此無需再次知情同意[13-14]。

1.5 數據分析

基線資料正態分布數值變量、偏態分布數值變量和分類變量的組間比較分別采用獨立t檢驗、Mann WhitneyU檢驗和χ2檢驗。采用Logistic回歸分析參附注射液對3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診的獨立作用大小。本研究遵循STROBE指南列出了未調整、調整Ⅰ、調整Ⅱ和全調整共4套回歸結果[16],其中未調整模型中未調整任何混雜因素,調整Ⅰ模型中僅調整了性別和年齡,調整Ⅱ模型在性別和年齡基礎上通過效應改變法(CIE)調整了混雜因素[17],全調整模型則調整了全部混雜因素。

為評估觀察性研究中非隨機化導致的混雜偏倚影響,本研究采用了傾向評分匹配(PSM)。匹配方法為最小鄰近法,試驗組和對照組按照1∶2進行匹配,卡鉗值絕對差值為0.01,匹配兩組的所有基線特征[18]。在匹配隊列中使用單因素Logistic回歸和傾向性評分調整回歸進行分析[19],使用逆概率加權(IPTW)和標準化死亡比加權(SMRW)控制混雜。IPTW和SMRW通過傾向性評分加權對每例病人進行加權標準化處理,在標準化后的人群中兩組的基線特征分布趨于一致,具有組間可比性。在IPTW中試驗組權重=1/PS(PS為接受治療的概率),對照組權重=1/(1-PS),SMRW中試驗組權重=1,對照組權重=PS/(1-PS)。

亞組分析采用分層Logistic模型,調整變量同調整Ⅱ模型,分層變量不參與調整,通過似然比檢驗方法(LRT)進行組間交互作用檢驗,分析在分層變量的不同層級水平參附注射液對再入院的效應量是否存在顯著差異[20]。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較

共納入2 008例心力衰竭病人,3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診比例分別為24.80%、38.50%和38.61%;其中對照組1 670例,試驗組338例。試驗組NYHA心功能Ⅳ級比例、Killip心功能Ⅳ級比例、hs-TnT、BNP和ALB高于對照組,90～110歲比例、SBP、DBP、BMI和LVEF≥45%比例低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 多元回歸分析

在未調整和調整Ⅰ模型中,試驗組3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診的OR值均高于對照組。調整Ⅱ模型在性別、年齡基礎上根據有向無環圖(DAG)和效應改變法(CIE)調整變量,其中3個月內再入院調整變量為年齡、性別、入院方式、SBP、DBP、心力衰竭類型、NYHA心功能分級、Killip心功能分級、LVEF、GFR、BNP和ALB;6個月內再入院調整變量為年齡、性別、SBP、DBP、心力衰竭類型、NYHA心功能分級、Killip心功能分級、GFR和ALB;6個月內急診科再就診調整變量為年齡、性別、入院方式、脈搏、SBP、DBP、心力衰竭類型、NYHA心功能分級、Killip心功能分級、CCI、GFR、胱抑素和ALB。在調整Ⅱ模型中兩組3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診效應量比較差異無統計學意義[3個月內再入院OR=1.08,95%CI(0.80,1.45),P=0.633;6個月內再入院OR=1.13,95%CI(0.87,1.48),P=0.370,6個月內急診科再就診OR=1.07,95%CI(0.82,1.40),P=0.610]。全調整模型效應量大小和方向與調整Ⅱ模型相近。詳見表2。

表2 多元回歸分析結果

2.3 PSM后臨床資料比較

對照組和試驗組按照2∶1匹配,共744例病人,PSM隊列中3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診比例分別為25.81%、40.19%和40.51%。人群中<60歲、60～89歲和90～110歲年齡占比分別為9.14%、56.85%和34.01%,男性占比為42.74%。PSM隊列中對照組496例,試驗組248例,兩組性別、年齡、入院方式、體溫、脈搏、呼吸、SBP、DBP、BMI、心力衰竭類型、NYHA心功能分級、Killip心功能分級、CCI、Ⅱ型呼吸衰竭比例、LVEF、GFR、胱抑素、WBC、Hb、hs-TnT、BNP和ALB比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 PSM匹配后臨床資料比較

PSM單因素回歸、傾向性評分調整回歸(CAPS)、IPTW、SMRW共4種分析方法和多元回歸模型的結果一致,均顯示兩組3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診效應量比較,差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 PSM相關分析

2.4 亞組分析和交互作用檢驗

亞組分析中的連續變量中體溫(≥37.0 ℃和<37.0 ℃)、脈搏(≥100次/min和<100次/min)、呼吸(≥20次/min和<20次/min)、SBP(≥140 mmHg和<140 mmHg)、DBP(≥90 mmHg和<90 mmHg)、BMI(<18.5 kg/m2,18.5～23.9 kg/m2和≥24.0 kg/m2)、GFR(≥90 mL/min和<90 mL/min)、胱抑素(≥1.09 mg/L和<1.09 mg/L)、WBC(≥10.0×109/L和<10.0×109/L)、Hb(≥90 g/L和<90 g/L),ALB(≥40 g/L和<40 g/L)均按照臨床取值范圍進行分層;hs-TnT(0.00～0.05 pg/mL和0.06～45.67 pg/mL)和BNP(2.69～749.89 pg/mL和753.03～5 000.00 pg/mL)按照中位數進行分層。

交互作用檢驗顯示,脈搏對參附注射液干預3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診存在交互作用,LRT的P值分別為0.043、0.020和0.013。WBC對參附注射液干預3個月內再入院存在交互作用,LRT的P值為0.022。hs-TnT對參附注射液干預3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診存在交互作用,LRT的P值分別為0.002、0.001和0.004。BNP對參附注射液干預3個月內再入院和6個月內急診科再就診存在交互作用,LRT的P值分別為0.022和0.030。詳見圖1。

圖1 亞組分析和交互作用檢驗森林圖

3 討 論

本研究探討了真實世界中參附注射液輔助治療對心力衰竭人群長期隨訪的“硬終點”干預效果,多元回歸調整Ⅱ模型顯示在總體人群中參附注射液輔助治療未顯著減少心力衰竭病人的3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診。PSM單因素回歸、CAPS、IPTW和SMRW顯示在考慮非隨機化導致的混雜偏倚影響后,參附注射液輔助治療亦未顯著減少心力衰竭病人的3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診。因此,基于本研究結果,既往研究中參附注射液聯合常規西藥治療可改善短期臨床癥狀、實驗室指標等軟終點[6-7],但在總體人群中并不能轉化為長期的硬終點獲益,如減少再入院等。

本研究亞組分析結果顯示,脈搏、hs-TnT、WBC、BNP與參附注射液對心力衰竭再入院存在交互作用,脈搏、WBC、hs-TnT和BNP可能影響參附注射液在減少心力衰竭病人再入院方面的獲益,與亞組中的其他層級相比,脈搏升高(≥100次/min)、WBC升高(≥10.0×109/L)、高hs-TnT(0.06～45.67 pg/mL)和高BNP(753.03～5 000.00 pg/mL)亞組中心力衰竭病人再入院顯著減少。脈搏、WBC、hs-TnT和BNP升高通常預示心力衰竭病情嚴重,提示參附注射液的應用人群應為心力衰竭重癥病人,脈搏升高、WBC升高、高hs-TnT和高BNP可能是參附注射液治療心力衰竭的優勢人群。雖然脈搏升高、WBC升高、高hs-TnT和高BNP亞組層級中再入院減少差異無統計學意義(P>0.05),但觀察到OR值的95%CI多數為0～1,且OR值的95%CI范圍較寬,因此推斷未達到統計學差異的原因可能是分層后樣本量不足所致。同時本研究結果顯示,部分低hs-TnT和低BNP亞組層級中OR>1且P>0.05,提示參附注射液應用于心力衰竭非重癥病人可能由于液體入量增加等原因反而加重病情,增加心力衰竭再入院,因此,參附注射液應用于心力衰竭病人中應嚴格掌握相關適應證,避免參附注射液在臨床中過度使用。

本研究存在以下局限性:1)本研究是單中心研究,目前結論外推性有限,今后需要進一步進行多中心研究。2)本研究是基于回顧性數據進行分析,數據記錄的完整性、真實性、同質性均不如前瞻性研究可信度高,可能存在暴露懷疑等偏倚,影響結果可靠性,今后仍需進一步開展前瞻性研究提高證據等級。3)數據庫中僅記錄了住院期間是否使用過參附注射液,而無記錄使用時間,因此本研究結果可能存在永恒時間偏倚[21]。4)本研究中多數隨訪時間存在缺失,因此不能開展生存分析。

綜上所述,總體人群中參附注射液輔助治療未顯著減少心力衰竭病人3個月內再入院、6個月內再入院和6個月內急診科再就診,脈搏升高、WBC升高、高hs-TnT和高BNP亞組人群中使用參附注射液可能獲益,今后需要更多的研究明確參附注射液的硬終點獲益和治療優勢人群。