腦膜中動脈栓塞術治療慢性硬膜下血腫的研究進展

段厚州,趙學明

慢性硬膜下血腫(chronic subdural hematoma,CSDH)是一種常見的神經系統疾病。據報道,CSDH發病率約為10/10萬[1],65歲以上人群發病率為48/10萬[2]。CSDH發生的危險因素包括高齡、糖尿病、酗酒、凝血功能不全、蛛網膜囊腫、抗血栓藥物的使用等[3]。其中,年齡所致機體分子水平變化在CSDH發生及發展過程中發揮著重要的作用[4]。由于抗血栓藥物的廣泛使用,CSDH發病率呈增長趨勢,預計2030年發病率將達到17/10萬[1]。

目前,無確切理論解釋CSDH的發生及發展,治療方面無相關指南指導臨床決策[5-6]。治療以外科手術為主,如鉆孔引流術、開顱血腫清除術等,輔助阿托伐他汀、類固醇激素等藥物治療。部分病人治療效果欠佳,有文獻報道,CSDH術后復發率為6%～33%[7]。腦膜中動脈栓塞術(middle meningeal artery embolization,EMMA)有良好療效,然而,EMMA在臨床應用過程中的許多關鍵決策點缺乏循證醫學證據。綜述EMMA治療CSDH的病理生理學基礎及其臨床應用,總結EMMA的適應證、手術材料、手術標準的研究進展,以期為CSDH的臨床治療提供參考。

1 EMMA治療CSDH的病理生理學基礎

CSDH的病理生理學機制起初認為是急性硬膜下出血慢性進展而來,之后出現了炎癥反應、滲透梯度、纖維蛋白溶解過度等一系列病理生理學理論[8],創傷是CSDH發生的必要條件。Weigel等[4]研究提出了CSDH病理機制的整合概念,創傷和出血為始動因素,之后發生了一系列炎癥反應和血管生成反應,導致血腫外膜血管化。隨著促炎因子進一步趨化,多種信號通路被激活,局部纖溶亢進,外膜持續滲出、再出血,導致血腫增大,產生壓迫效應,進而引發一系列臨床癥狀?？梢?外膜持續地滲出和微出血是血腫擴大的關鍵因素[9]。持續滲出和微出血除與促炎因子作用有關外,還與CSDH外膜的顯微結構密切相關。形態學表現為CSDH外膜的微血管密度增加,直徑增大及內皮細胞間隙增大。這些竇狀新生血管在解剖方面與腦膜中動脈(middle meningeal artery,MMA)相連[10]。Pouvelle等[11]研究顯示,血腫側MMA直徑大于對側。Shapiro等[12-13]研究顯示,正常的毛細血管由直徑約為10 μm的血管組成,造影中通常無法顯影,存在CSDH時,造影中可見血腫邊緣有不同程度的血管顯像。若在活動性微出血期間成像,可見特征性“棉絮樣滲出”。Link等[14]通過觀察MMA造影圖像,結果顯示,使用聚乙烯醇微粒(polyvinyl alcohol particles,PVA)栓塞后血腫內部密度有明顯的均勻增加;同時對比造影劑注射前后圖像,可見CSDH輪廓,進一步表明CSDH膜與MMA之間存在血管連接。

基于上述病理生理學基礎,相較于常規的鉆孔引流術,EMMA,可阻斷MMA,阻止血腫外膜持續滲出及再出血,從病因角度阻止血腫擴大,這可能是EMMA治療后復發率低的原因之一。

2 EMMA治療CSDH的臨床應用

2.1 適用人群

EMMA起初僅適用于復發性、難治性及基礎情況不滿足手術要求的病人。近幾年,EMMA針對的人群已擴展。結合文獻中病人的納入標準,總結出EMMA可能的適應證。1)無癥狀病人或癥狀較輕,中線偏移<5 mm,無需緊急減壓的病人。一項混合性隊列研究顯示,72例前瞻性接受EMMA治療的病人(包括27例無癥狀、45例有癥狀)中僅1例治療失敗,與之對比的歷史隊列469例病人治療失敗率為27.5%[15]。2)傳統手術術后復發病人。一項針對復發性及難治性CSDH的單中心回顧性分析納入了43例術后復發病人,將病人分為兩組,一組(20例)接受EMMA,另一組(23例)接受傳統手術,最終栓塞組治療效果、術后并發癥、功能預后與常規治療組相似[16]。3)無法停用抗血栓藥物的病人。多項研究中栓塞組抗凝藥使用率高于常規治療組,但兩組療效相差不大,栓塞組甚至優于常規治療組[17-19]。4)基礎情況差、患有嚴重基礎病、不滿足手術條件的病人,包括肝硬化、血液系統惡性腫瘤、糖尿病等。行EMMA治療的相關風險小于傳統手術[20]。5)影像學提示血腫側MMA直徑增大的病人。這一表現間接提示MMA是血腫形成的責任血管,行EMMA治療后可有效阻止血腫進一步擴大[21]。

EMMA并非適合所有病人,有獨特的禁忌證。絕對禁忌證:對造影劑過敏;嚴重腎衰竭;MMA迂曲或硬化,無法進行相關操作。相對禁忌證:異常MMA起源,正常MMA起源于頸外動脈系統的上頜內動脈,異常MMA起源于頸內動脈、眼動脈、椎-基底動脈,若導管尖端無法到達源動脈遠端,進行栓塞術可能導致嚴重并發癥[22];危險的吻合支,MMA與眼動脈及頸內動脈有吻合支,且MMA的巖支供應部分面神經,若栓塞材料流入這些吻合支可能導致失明、腦梗死、面癱等嚴重的并發癥[12,23]。

2.2 EMMA栓塞材料的選擇

目前用于EMMA的栓塞材料主要包括固體顆粒材料、液體材料、彈簧圈,各種栓塞材料各有優劣,現將各種材料的優缺點總結如下。常用的材料是固體顆粒材料,如PVA。PVA顆粒操作性強,可滲透到靶血管遠端,實現靶血管的完全栓塞,具有成本低廉的優點,注射時不會引起疼痛,這一優點使這項操作可在局部麻醉或輕度鎮靜的情況下實施。PVA顆粒的缺點明顯,注射時需使用直徑較大的微導管,可能導致部分老年病人MMA的重要分支痙攣或閉塞,微粒向遠端滲透減少[24]。有研究開始使用液體栓塞材料進行EMMA,如nBCA、Onyx、Squid、Phil、無水乙醇等,此類液體栓塞材料最大的優點是可較好地實現靶血管的遠端穿透,理論上具有更好的療效[17]。液體栓塞材料本身是不透明的,注射時可實時監測遠端穿透及近端回流[25]。液體材料為不可降解材料,可避免因固體顆粒材料溶解后造成的延遲再通,引起疾病復發[26]。液體栓塞材料也存在缺點,部分材料由于溶質為二甲基亞砜(DMSO),注射時有疼痛反應,但nBCA和Phil無此種反應[24]。液體栓塞材料可能引起炎癥反應,甚至造成組織壞死,使用過程中應充分注意[25]。最后,相較于PVA顆粒,液體栓塞材料價格昂貴,這也是臨床應用中必須考慮的因素。彈簧圈是使用較少的材料,約2.3%的病例單獨使用彈簧圈栓塞,當觀察到無法避免的眼動脈吻合支時,為避免液體及固體顆粒材料的回流,考慮單獨使用彈簧圈栓塞[27];但其缺點是因其無法滲透至MMA遠端,可能治療無效。

各種栓塞材料均有優缺點。對20項研究(包括718例次EMMA)進行的系統回顧顯示,96.2%的病例使用固體顆?；蛞后w材料栓塞[28]。目前尚無比較3種栓塞材料對療效影響的高質量研究。僅1項研究比較了各種栓塞材料的療效,Onyx(29例)、nBCA(5例)、PVA(7例)療效比較,差異無統計學意義[26]。Scoville等[29]綜合各項相關研究發現,PVA與液體栓塞劑在減少CSDH復發方面有差異。Khorasanizadeh[27]報道的病例是唯一僅使用彈簧圈栓塞的報告,結果顯示,單獨使用線圈與輔助使用PVA栓塞同樣有效。關于栓塞材料的選擇目前尚無定論,因此需要高質量的研究確定最適宜的栓塞材料。

2.3 手術標準的選擇

目前已發表的研究證實了EMMA的療效及安全性[30]。少數研究將EMMA與傳統手術比較,且未區分EMMA作為獨立治療手段還是傳統手術的輔助治療手段[31]。關于CSDH的手術標準,目前尚無定論。

2.3.1 EMMA作為獨立治療手段

有研究評估了EMMA作為獨立治療手段的療效,前瞻性納入了72例病人,均接受EMMA治療,并與469例接受傳統手術治療的病人(歷史性隊列)進行比較,主要結局是治療失敗,包括血腫不完全消退(剩余或再累積血腫厚度>10 mm)或需要手術干預;72例栓塞病人中,有1例治療失敗,需要傳統手術干預,歷史隊列失敗率為27.5%[15]。Link等[32]回顧性分析了7例成功行EMMA治療的復發性CSDH病例,其中1例因再次復發需傳統手術治療,術后24周隨訪時所有病人癥狀均得到緩解。Yajima等[33]研究了EMMA應用于有復發高危因素(如腦萎縮、分隔型血腫、凝血功能異常、服用抗血栓藥和年齡>74歲)CSDH病人的療效,18例有癥狀的CSDH病人均接受了EMMA,病人未復發或出現并發癥。Kan等[34]評估了154例多個中心CSDH栓塞治療的病人結局,90 d的隨訪中,9例病人需進一步治療;16例病人出現并發癥,其中9例病人由血腫持續擴大引起;90%的病人硬膜下血腫厚度有所改善;超過70%的病人最后1次隨訪時,血腫厚度減少50%以上。

2.3.2 EMMA作為傳統手術的輔助手段

一項前瞻性研究探討了EMMA對CSDH病人術后血腫吸收的影響,將46例病人隨機分為單獨手術組和手術聯合EMMA組,主要評估指標是術后3個月隨訪CT測定的血腫吸收體積,次要評估指標是CSDH是否臨床復發;46例病人中,21例接受手術聯合EMMA治療,聯合治療組3個月隨訪CT血腫吸收體積高于單獨手術組;兩組中各1例復發病人,單獨手術組1例病人死亡,聯合治療組無相關并發癥[35]。Shotar等[10]一項回顧性研究觀察CSDH復發高危因素(如抗血小板治療、完全抗凝治療、凝血障礙、肝病或慢性酒精中毒)對復發率的影響,對174例存在上述危險因素且行手術治療的病人與89例行術后輔助栓塞的病人進行比較;對復發高危病人,聯合治療組與單獨手術組需要再次手術干預的CSDH復發率降低(兩組復發率分別為4%和12%)。Schwarz等[36]對44例接受術后輔助EMMA的病人進行了回顧性分析,評估圍術期EMMA應用于需要手術治療的癥狀性CSDH病人的療效及聯合治療1年隨訪期內影像學復發或需要手術干預的復發情況,結果顯示,聯合治療長期復發率為4.5%。

從病理生理學方面分析,單獨行EMMA后,硬膜下血腫液中殘余的促炎因子及血管生成因子可能導致CSDH繼續進展。聯合治療的情況下,手術引流可減少促炎因子和血管生成因子的濃度,同時EMMA可阻斷血腫壁層的血供。EMMA作為傳統手術的輔助治療手段可能是現階段治療CSDH的最佳選擇[37]。

EMMA無論作為獨立治療還是圍術期的輔助治療,均有較理想療效。針對有復發高危因素的病人,聯合治療可降低CSDH復發率。但這些研究多數為回顧性、非隨機研究,可能存在固有選擇偏倚。各個國家及研究中心針對復發的定義不同,可能導致研究結果產生較大差異。因此,需要進行大型多中心、前瞻性、隨機對照試驗進一步驗證EMMA治療CSDH的療效。目前可能需要進行兩類隨機對照研究:一類是傳統手術與單獨行EMMA治療CSDH的療效比較;另一類是傳統手術與EMMA聯合手術的療效比較[37]。

3 小結與展望

隨著人口老齡化及抗血栓藥物的廣泛應用,CSDH發病率較前增加,其詳細發病機制在不斷更新。CSDH發病的始動因素及病理血管形成的原因需進一步研究。EMMA作為一種新興的治療策略,盡管大量文獻已證實了其療效,但鑒于其適應證選擇、手術材料選擇、手術標準均尚未明確,此項技術未得到廣泛推廣。目前報道的研究缺乏統一方案,無法形成相應的治療指南指導臨床工作。鑒于循證醫學證據不足,需要進行大型前瞻性隨機對照研究進一步解決臨床實踐中遇到的各種問題。隨著研究增多及相關標準的確立,EMMA可能成為CSDH的有效獨立或聯合治療策略。