帕金森病合并肌少癥的研究進展

陳香蓮,畢書榮,蘭子慶,田玉玲

帕金森病和肌少癥均是年齡相關的常見綜合征,因此帕金森病病人常合并肌少癥,由于個體、種群差異和不同的測量方式、不同診斷標準,帕金森病中肌少癥患病率差異性較大,但帕金森病病人肌少癥患病率均高于普通人群,且合并肌少癥的帕金森病病人運動癥狀更重,一直被忽視和治療不足。因此,干預和治療肌少癥可能減輕帕金森病的運動癥狀,改善病人生活質量及預后。現從帕金森病與肌少癥概述、帕金森病合并肌少癥的患病率及臨床特征分析、帕金森病與肌少癥的相關機制、帕金森病病人肌少癥篩查與評估特點、帕金森病合并肌少癥的預防及治療管理進行綜述。

1 帕金森病與肌少癥概述

帕金森病是第二大常見的神經退行性疾病,病人發病率、致殘率和死亡率較高[1],病理改變主要為黑質多巴胺能神經元進行性退變和路易小體形成。臨床表現具有異質性,包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢平衡障礙的運動癥狀,也包括睡眠障礙、嗅覺障礙、認知和精神障礙、自主神經功能障礙等非運動癥狀,運動癥狀與非運動癥狀可能相互關聯,影響病人的健康和生活質量。根據臨床癥狀嚴重程度,將Hoehn-Yahr分級3～5級定義為中晚期帕金森病。中晚期帕金森病的運動癥狀進一步加重,表現為姿勢平衡障礙、凍結步態等,易跌倒,易發生癥狀波動和異動癥等并發癥,增加了致殘性,影響病人的生活質量及預后[2]。流行病學調查研究顯示,2016年全球約有610萬例帕金森病病人[3]。估計到2030年我國帕金森病病人將增至494萬例,約占全球帕金森病病人的一半[4],然而目前尚無有效的治療方法[5]。

肌少癥是一種與增齡相關的肌肉量減少、肌肉力量下降和/或軀體功能減退的老年綜合征[6],肌肉力量下降為主要決定因素。肌少癥的概念最早于1989年由Irwin Rosenberg提出。2010年,歐洲肌少癥工作組(EWGSOP)首先提出肌少癥的定義及診斷標準[7],2016年正式納入國際疾病分類(ICD)-10疾病編碼中[8]。肌少癥是一種復雜的、多因素的老年疾病,常見于患有慢性疾病的老年人(如腦卒中、帕金森病、認知障礙、心力衰竭、2型糖尿病、抑郁等),引起機體功能障礙,與老年人跌倒、骨折、衰弱、失能、生活質量下降和死亡風險增加相關[9-14]。肌少癥包括與年齡相關的原發性肌少癥和由疾病、缺乏活動、營養不良引起的繼發性肌少癥。肌少癥的病因與神經肌肉功能下降、促炎細胞因子、鈣穩態失衡、蛋白質合成和分解失衡、熱量和蛋白質攝入改變、激素水平改變、線粒體功能障礙、自由基氧化損傷、骨骼肌再生損傷和肌細胞凋亡等有關。肌少癥的病理改變主要是由于骨骼肌代謝改變直接影響蛋白質和糖原的合成、降解及能量的利用,導致肌纖維萎縮、骨骼肌力量和再生功能障礙[15]。2019年亞洲肌少癥工作組(AWGS)報告顯示,亞洲老年人肌少癥患病率為5.5%～25.7%,男性高于女性[16]。據推測,全球目前約5 000萬例病人罹患肌少癥,預計至2050年患病人數將高達5億例。盡管肌少癥對健康、生活質量和醫療成本造成了沉重負擔,但一直被忽視和治療不足。

診斷肌少癥的主要參數包括肌肉量、肌肉力量、肌肉質量和軀體功能,每項參數有不同的測量方式。自1989年首次提出肌少癥以來,EWGSOP、國際肌少癥工作組(IWGS)、AWGS、美國國立衛生研究基金會(FNIH)先后制定并推薦了符合當地人群的肌少癥評估參數和診斷標準。常用診斷標準及主要參數測量方式見表1。但目前尚未達成全球共識。EWGSOP認為肌肉力量下降是肌少癥的一個關鍵特征,通過測定肌肉數量和質量診斷肌少癥,將軀體功能下降作為嚴重肌少癥的標識[17]。我國肌少癥診療專家共識推薦臨床研究使用2019年AWGS的診斷切點值[6]。簡易五項評分問卷(SARC-F)是病人基于力量、行走能力、從椅子上站起來、爬樓梯和跌倒經歷等5方面的調查問卷,對預測低肌力具有中低度的敏感度,較高的特異度。SARC-CalF通過添加了小腿圍提高了SARC-F的敏感性。EWGSOP推薦將SARC-F作為肌少癥風險人群的篩查工具[17]。AWGS推薦社區及基層醫院應用小腿圍、SARC-F或SARC-CalF早期識別肌少癥風險人群[18]。

表1 肌少癥診斷參數、切點值及主要參數測量方式

2 帕金森病合并肌少癥的患病率及臨床特征分析

帕金森病和肌少癥均是年齡相關的常見綜合征,因此帕金森病病人常合并肌少癥。由于個體、種群差異和采用不同測量方式、不同診斷標準,帕金森病中肌少癥患病率差異性較大,但帕金森病病人中肌少癥患病率高于普通人群。一項系統評價和薈萃分析報道了帕金森病中肌少癥研究之間的高度異質性,估計帕金森病病人中肌少癥患病率為6.0%～55.5%,隨機效應合并患病率為29.0%,僅考慮低偏倚風險的研究時合并患病率降至17.0%[14]。另外一項薈萃分析顯示,帕金森病病人肌少癥患病率是對照組的3倍,且年齡越大的帕金森病病人發生肌少癥概率可能較高[19]。患有肌少癥的帕金森病病人有年齡大、病程長、UPDRS-Ⅲ評分高、H-Y分期高、跌倒風險高和頻率高及日常生活能力評分低等特點。

跌倒是帕金森病病人面臨的一個嚴重問題,每年40%～70%的帕金森病病人發生跌倒,其中33.33%的帕金森病病人再次跌倒的可能性是健康老年人的2倍[20],跌倒的頻率顯著惡化了帕金森病的結局[21]。跌倒與病程、凍結步態、姿勢不穩、非運動癥狀、高左旋多巴等效日劑量、用藥次數、可能的肌少癥和SARC-F篩查陽性有關。相關研究表明,活動能力減弱、平衡性差和腿部肌肉力量降低均增加了跌倒風險,而這些體征是肌少癥的臨床表現[22]。因此,帕金森病中的肌少癥和跌倒可能相互影響,形成惡性循環。

3 帕金森病與肌少癥的相關機制

3.1 多巴胺能運動神經元的丟失

多巴胺能運動神經元丟失促進運動的作用受損,因此帕金森病和肌少癥有肌纖維丟失的重疊病理生理機制:炎癥、自噬、氧化應激和細胞凋亡[23]。帕金森病和核心肌肉損失之間的聯系最初可能是由神經炎癥引起的。帕金森病病人和肌少癥病人早期均檢測到循環炎癥介質水平升高,包括C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等,IL-6與帕金森病病人肌肉損失和身體表現差相關[24]。炎癥通過影響肌肉合成代謝和分解代謝過程之間的平衡,有助于肌肉減少的發生,尤其是升高的TNF-α、IL-6、IL-1和CRP水平有助于肌肉蛋白質分解,并通過激活核轉錄因子κB(NF-κB)和泛素-蛋白酶體途徑抑制蛋白質合成。這種分解代謝過程的轉變最終導致肌纖維蛋白水解、萎縮和再生能力喪失,骨骼肌功能下降[25]。

3.2 腦結構和網絡的改變

腦結構和網絡的改變在帕金森病肌少癥病人的病理生理學中發揮著重要作用。運動功能的發揮依賴于大腦不同網絡之間的協同作用,其中默認模式網絡發揮著重要的作用。默認模式網絡由內側前額葉、頂下小葉、楔前葉、后扣帶回和內側顳葉組成,默認模式網絡的體積減小導致任務相關網絡在執行任務時活動不足,從而導致運動功能下降。Wu等[26]研究顯示,帕金森病病人特定區域如鉤回、顳上回灰質體積減小與大腿脂肪百分比增加顯著相關,大腿脂肪百分比增加提示脂肪浸潤和核心肌肉的丟失,因此帕金森病病人大腿核心肌肉丟失與默認網絡退變相關。有研究顯示,帕金森病病人多巴胺耗竭可干擾額葉紋狀體丘腦回路導致執行障礙,表現為活動減少和飲食攝入不足[27]。Lee等[28]采用擴散張量成像技術發現,伴肌少癥的帕金森病病人右側海馬旁回、左側枕葉和右側顳葉白質區域的各向異性分數降低;其中左側扣帶回和右側丘腦前輻射的各向異性分數降低與肌肉量減少相關性最強;四肢骨骼肌質量指數降低與額葉-紋狀體-丘腦環路的各向異性分數降低相關,提示帕金森病伴肌少癥病人執行功能網絡白質改變。總之,執行注意力網絡和默認模式網絡改變均可能引起帕金森病病人出現運動問題,進一步減少體力活動導致核心肌肉損失風險增加。

3.3 運動神經元數量的減少

運動神經元數量的減少即輕度運動神經元變性,可能是帕金森病中肌少癥的另一個機制。Krenovsky等[29]研究顯示,約75%的帕金森病合并肌少癥病人存在病理性運動單位數量指數降低,且僅可在帕金森病病人中觀察到較少的運動單位數量。根據肌少癥病人亞組分析,運動單位數量減少可能導致神經源性肌少癥,同時神經肌肉接頭功能障礙是神經退行性疾病中肌少癥的重要驅動因素,神經肌肉接頭功能障礙常先于肌肉損害,可能加劇與帕金森病相關的肌少癥突觸后變化[30]。

3.4 肌少癥可能受帕金森病激素改變的影響

雄激素在維持肌肉量中發揮著重要作用。低血漿睪酮水平引起或加速肌肉和年齡相關疾病,有研究顯示,帕金森病病人大腿核心肌肉丟失與女性相關[26],同時睡眠剝奪(每日睡眠時間<4 h)與較低的睪酮和較高的皮質醇水平有關。有研究顯示,低睪酮和高皮質醇水平誘導的代謝損傷造成全身炎癥、胰島素抵抗和肌肉蛋白質合成通路的阻滯,這些變化導致能量平衡和骨骼肌代謝失調,增加肌肉減少性肥胖的風險[31]。帕金森病腸道微生物群改變對肌肉有影響,如幽門螺桿菌[32]和小腸細菌過度生長[33],分析機制可能與年齡相關的腸道微生物群組成導致細菌產物的吸收增加,激活炎癥反應,最終引起促炎細胞因子循環水平升高[34];微生物群導致營養物生物利用度的改變,并產生對宿主有負面影響的毒素,如吲哚硫酸,循環吲哚硫酸水平與肌生長抑制素和肌萎縮蛋白-1表達呈正相關,提示其是骨骼肌質量的2個主要負向調節因子[35],從而影響肌肉生長。

3.5 帕金森病病人肌少癥與磷酸鹽毒性有關

磷酸鹽毒性是一種體內組織中過量無機磷酸鹽引起的病理生理狀態。在帕金森病中過量的磷酸鹽可減輕線粒體電子傳遞鏈的還原型輔酶Ⅰ(NADH)輔酶Q還原酶功能,導致活性氧增加、炎癥、DNA損傷、線粒體膜去極化和三磷酸腺苷(ATP)耗竭,引起細胞死亡。相關研究顯示,在培養的肌細胞中添加高濃度的磷可直接產生細胞自噬,血清磷水平升高時,通過降低維生素D水平減少磷的腸道吸收,帕金森病病人體內維生素D缺乏可能與此有關[36]。

3.6 肌少癥可能受帕金森病臨床特征及治療的影響

帕金森病晚期病人體重減輕和體重不足常見,體重不足的病人表現為肌肉質量和數量的顯著減少[23],這些變化與黑質紋狀體的損耗、帕金森病的臨床特征有關。首先,帕金森病病人體力活動能力低于健康老年人。其次,帕金森病的運動癥狀,如運動遲緩、震顫、肌強直、僵硬和運動并發癥(如異動癥),可增加能量消耗并影響身體組成[37]。有研究顯示,運動癥狀(運動遲緩、僵硬和震顫)及左旋多巴治療相關的并發癥(如異動癥)可能影響運動鍛煉對肌肉質量損失發揮保護作用[38]。第三,隨著疾病的進展,帕金森病病人可能出現多種非運動癥狀,厭食、惡心、吞咽困難、便秘、延遲消化、抑郁和某些藥物治療副作用可減少能量攝入[23];疲勞導致久坐不動的生活方式和行動能力下降;睡眠不足通過改變多巴胺受體信號改變大腦的能量平衡,增加食物消耗和肥胖風險[31]。隨著時間的推移,減少能量輸入和增加能量輸出導致帕金森病病人體重和肌肉質量減輕。第四,營養不良影響24%的帕金森病病人,常合并維生素D缺乏/不足,維生素D不足可觸發和加速肌肉減少的進展,與較嚴重的肌肉質量損失有關[39]。有研究顯示,慢性持續的左旋多巴治療可能誘導生長激素的分泌,對肌肉具有強烈的合成代謝作用[40]。帕金森病病人發生肌少癥可作為一種運動和非運動特征結合并進展的、與年齡相關的肌肉衰減的綜合征,與肌少癥相關的功能進行性喪失最終可能在帕金森病基礎上促進神經退行性進程,形成惡性循環。

4 帕金森病病人肌少癥篩查與評估特點

4.1 篩查工具

SARC-F可作為肌少癥篩查工具,具有低度敏感性和高度的特異性,而SARC-CalF的表現優于SARC-F,推薦使用SARC-CalF作為帕金森病病人肌少癥的自我篩查。從臨床方面觀察,SARC-F問卷在識別和排除健康個體方面表現良好,根據SARC-F對老年人進行檢查并歸類為肌少癥陰性時,無需再應用其他測試,節省了臨床時間,避免了不必要的檢查[41]。

4.2 肌肉量的測量方式

EWGSOP和EWGSOP2均建議使用BIA作為一種實用、低成本的方法,由于DXA高精度,是評估的金標準。一項薈萃分析顯示,不同儀器測量帕金森病病人肌少癥患病率比較,差異無統計學意義(P>0.05)[19]。因此可根據臨床情況選擇合適的測量肌肉量方法。

4.3 肌肉力量的測量方式

使用握力作為肌肉力量的測量方式時,應考慮到帕金森病不對稱性,即病人運動癥狀一側受累較多,建議以更大的手握力,而不是肌少癥共識推薦的優勢手握力作為診斷值[42]。

5 帕金森病合并肌少癥的預防及治療管理

預防肌少癥的前提是去除誘因、改善病因,同時積極治療基礎疾病,主要措施包括以下幾方面。

5.1 生活方式調整

首先,吸煙、飲酒、缺乏體力活動和營養不良均與肌少癥和認知功能惡化有關[43];睡眠時間和質量與肌肉質量相關。因此,應盡早改變吸煙、飲酒、久坐不動等行為,改善不良的睡眠習慣,建議睡眠時間每日8 h[31]。其次,有研究表明,減少動物性食品和加工食品中攝入的磷減少,與帕金森病發病延遲有關,可預防肌少癥[36]。因此進行飲食結構調整:以全食植物為基礎,大量攝入水果、蔬菜、豆類、全谷物、堅果、魚肉和家禽肉類,低攝入飽和脂肪的膳食模式,如地中海飲食;與低脂或非脂肪乳制品比較,全脂乳制品可提供更多的熱量和更低的磷熱量密度。最后,低肌肉量、握力和肌肉量均受到抑郁和膳食炎癥指標的直接或間接影響,給予綜合的心理和行為療法,如支持抗炎飲食和促進心理健康[31]。

5.2 營養干預

營養干預包括補充蛋白質和氨基酸,是治療肌少癥的主要預防和治療策略。足夠的證據推薦以肌肉為目標的口服營養補充制劑,并作為肌少癥的一線營養治療方式,以乳清蛋白為基礎,富含亮氨酸和維生素D的營養配方可改善身體性能及肌肉質量[44],與量身定制的運動訓練計劃結合,可進一步增強臨床療效。左旋多巴是治療帕金森病運動癥狀的有效藥物,但其引起的高同型半胱氨酸血癥和相關代謝變化可能導致骨骼和周圍神經的周圍組織病[45],建議給予甲鈷胺和葉酸緩解高同型半胱氨酸血癥以改善相關癥狀。

5.3 運動訓練

運動訓練可減少肌肉生長抑制素表達,調節炎性因子,減輕氧化應激,主要包括有氧運動、抗阻運動、拉伸運動及平衡運動。有氧運動可減輕機體的慢性輕度炎癥,改善心肺功能、肌肉代謝及整體肌肉協調能力[6];抗阻運動可改善肌肉力量、質量和體能,推薦作為老年人肌少癥的一線治療方法,同時改善帕金森病病人下肢肌力,對提高姿勢穩定及平衡能力有積極的作用[46]。因此,建議進行多種方式的聯合運動改善功能,但帕金森病病人常有步態、姿勢障礙等癥狀,需制定個體化的運動處方,避免不適當運動造成的損傷和不良風險。

5.4 其他治療方式

鳶尾素是一種由運動誘導的骨骼肌分泌產生的肌肉因子,在多個組織和器官中表達為生物活性肽,運動和冷暴露是其分泌的主要誘導因素,可能改善能量代謝平衡,通過優化自噬增強細胞內穩態,促進線粒體質量控制,減少活性氧產生,減輕炎癥反應。鳶尾素今后可能是一種篩查、診斷或治療衰老相關疾病有效的候選藥物、功能性食品[47]。乳脂球表皮生長因子8是一種從乳脂球膜分離的外周膜糖蛋白,已有研究顯示,其具有抗菌、抗癌、抗氧化、抗肌細胞減少及改善大腦發育和認知功能等多種營養作用[48],今后可能成為改善帕金森病肌少癥的新型治療藥物。

6 小結與展望

帕金森病病人肌少癥患病率較高,肌少癥可能導致帕金森病病人管理不善,因此需要全面評估帕金森病病人病情。目前關于帕金森病和肌少癥的研究取得了一定進展,仍有較多問題尚未解決,如缺乏帕金森病肌少癥診斷的金標準和獨特的治療方案等,目前我國帕金森病中肌少癥的流行病學數據較少,因此今后給予較多的關注和研究,以期早期發現和治療,改善帕金森病合并肌少癥病人預后。