基于數據挖掘探討王行寬教授診療慢性心力衰竭的遣方用藥規律

王子焱,范金茹,張 超,劉承鑫,周 婕,郭志華

心力衰竭是多數心血管病的最終歸宿和主要死亡原因,冠心病、高血壓、心肌病是常見的病因[1]。隨著我國進入老齡化社會,心力衰竭發病率逐年升高,2020年流行病學調查顯示,≥35歲的心力衰竭患病率為1.3%,心力衰竭病人5年生存率約為50%,10年生存率約為10%,其已成為21世紀重要的心血管病癥[2]。慢性心力衰竭的治療目標是防止和延緩心力衰竭的發生與進展,緩解病人臨床癥狀,提高生存質量,改善長期預后,降低病死率與住院率。中醫學認為心力衰竭病位在心,涉及肺、肝、脾、腎等臟,根本病機為心氣不足、心陽虧虛,中西醫結合治療心力衰竭在提高臨床療效及降低住院率、病死率等方面有顯著療效[3-4]。因此,將中醫藥特色診療優勢與現代醫學結合,對慢性心力衰竭的診療具有重要意義。

王行寬為首屆全國名中醫,系全國老中醫藥專家學術經驗繼承第二批、第三批、第四批、第五批指導老師,享受國務院政府特殊津貼專家。王行寬認為慢性心力衰竭以心氣營不足為本,虛、瘀、水互結為標,肝木失疏、氣機失調貫穿疾病全程[5]。數據挖掘為名老中醫經驗及學術思想的深度挖掘提供了技術支持[6]。本研究基于數據挖掘技術,探討王行寬教授診療慢性心力衰竭遣方用藥規律,以傳承王行寬教授的臨證經驗。

1 資料與方法

1.1 處方來源

選取2019年1月1日—2021年12月31日于湖南中醫藥大學第一附屬醫院診治慢性心力衰竭的原始醫案資料(即王行寬教授書寫病人病歷本的內容)作為數據來源進行篩選,最終納入345份醫案。

1.2 診斷標準

中醫診斷標準參照全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中醫內科學》[7]:有慢性心系疾患病史多年,反復發作,時輕時重,經久難愈,多見于中老年人。臨床輕者僅表現為氣短和運動耐量下降,重者可見喘促,心悸,不能平臥,或伴咳痰,尿少肢腫,或口唇發紺,脅下痞塊,頸脈顯露,甚至出現端坐呼吸,喘悸不休,汗出肢冷等厥脫危象;常因外感、勞倦、情志等刺激誘發。

西醫診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]:既往有冠心病、高血壓病等病史;有心力衰竭高危因素;既往使用利尿劑,有端坐呼吸/夜間陣發性呼吸困難等癥狀;體格檢查,存在肺部啰音、雙下肢水腫、心臟雜音、頸靜脈充盈、心尖搏動側移或彌散;輔助檢查,心電圖、胸片、超聲心動圖、腦鈉肽水平等改變支持慢性心力衰竭診斷。

1.3 納入標準

1)符合中醫、西醫診斷標準,以慢性心力衰竭為主要診斷;2)病人服用中藥湯劑且治療有效(復診時癥狀、體征及輔助檢查結果改善);3)處方用藥信息準確、完整。納入需同時具備以上3項標準的病人。

1.4 排除標準

參照國際疾病分類(ICD)-10診斷規范,慢性心力衰竭為次要診斷;不符合納入標準、資料不全等影響臨床辨證分型;合并嚴重肝、腎、肺、惡性腫瘤及造血系統等原發疾病;目前存在細菌、病毒等嚴重感染;合并腦、肺、肝、腎等危急重癥或精神疾病;病人或家屬拒絕參與。

1.5 資料預處理

整理收集到的原始病歷資料,錄入中醫傳承計算平臺V3.0導出的“數據模板及其示例”Excel表格中,并保證王行寬教授臨床診療術語的原創性及特殊性的情況下,參照《中醫臨床診療術語第3部分:治法》(修訂版)[9]規范病案中的治法治則,參照《中藥學》[10]、《中華人民共和國藥典》[11],將處方中的部分特殊藥物名稱改為通用藥物名稱,如“川連”統一為“黃連”,“薏米”統一為“薏苡仁”。采用雙人雙機分別進行錄入和核對,以最大限度避免數據處理過程中造成數據錯漏。

1.6 研究方案

1.6.1 分析軟件

采用中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承計算平臺(V3.0)軟件。

1.6.2 病例數據庫建立

將已規范好中醫臨床診療術語的病案重新錄入“數據模板及其示例”Excel表格中,錄入過程采用雙人雙機分別進行錄入和核對,若發現錯誤立即進行修正。所有病案錄入完畢后,再對照原始病例庫進行核對。

1.6.3 數據上傳

使用軟件“數據上傳”模塊中的“批量上傳”及“覆蓋上傳”功能,進行數據上傳,上傳后再由雙人同時對照原病例數據庫進行核對。

1.7 數據分析

1.7.1 基本信息統計分析

一般統計分析即通過軟件“數據分析”模塊中的“統計分析”功能進行治則治法、四氣、五味、歸經、功效統計。

1.7.2 用藥及組方規律分析

通過軟件“數據分析”模塊中的“方劑分析”功能及“統計分析”功能進行藥物頻次統計、用藥劑量統計、關聯規則分析、藥物聚類分析、藥物用量統計。

2 結 果

2.1 疾病頻次分析

統計所有病歷中出現的慢性心力衰竭原發疾病,得到王行寬教授臨證診療慢性心力衰竭病案中原發疾病分別為瓣膜病(137例次)、冠心病(107例次)、心肌病(101例次)。詳見圖1。

圖1 疾病頻次分析柱狀圖

2.2 治則治法分析

所有病案中頻次排名居前10位的治則治法分別為益氣養營(300次)、疏肝利膽(231次)、豁痰化瘀(221次)、寧心安神(81次)、寧心通絡(75次)、疏通督脈(57次)、平肝潛陽(56次)、寧心定悸(54次)、寧心復脈(51次)、利水滲濕(48次),其中益氣養營、疏肝利膽、豁痰化瘀出現頻次高,三者常在王行寬教授醫案中出現。詳見圖2。

圖2 治則治法頻次分析柱狀圖

2.3 四氣、五味、歸經分析

對處方中使用藥物的四氣、五味、歸經進行統計,結果顯示:四氣頻數分布從高到低依次為溫(2 438次)、寒(2 205次)、平(1 207次)、涼(180次)、熱(2次),使用較多的為溫性藥、寒性藥,占所有藥物比重的40.42%、36.56%,其余為平性藥、涼性藥、熱性藥,占比分別為20.01%、2.98%、0.03%,詳見圖3。五味頻數分布從高到低依次為甘(4 103次)、苦(2 998次)、辛(1 091次)、酸(646次)、咸(103次),使用較多的為甘味藥和苦味藥,占比分別為45.89%、33.53%,其次為辛味藥、酸味藥、咸味藥,占比分別為12.20%、7.23%、1.15%,詳見圖4。歸經頻數分布從高到低依次為肺(3 257次)、心(3 128次)、脾(2 951次)、肝(2 001次)、胃(1 897次)、腎(1 808次)、膽(665次)、大腸(488次)、膀胱(358次)、小腸(90次)、心包(72次)、三焦(15次),使用較多的藥物為入肺經、心經、脾經,占比分別為19.47%、18.70%、17.64%,詳見圖5。

圖3 四氣統計雷達圖

圖4 五味統計雷達圖

圖5 歸經統計雷達圖

2.4 藥物功效分析

統計處方中出現的中藥功效從高到低分別是補虛類、利水滲濕類、化痰止咳平喘類、解表類、安神類、活血化瘀類、收澀類、清熱類、平肝息風類、理氣類等,其中使用較多的藥物是補虛類藥物,占所有藥物的39.52%。詳見圖6。

圖6 功效頻次分析柱狀圖

2.5 用藥頻次分析

對所有處方中出現的藥物進行統計,并按使用頻次從高到低進行排序,結果顯示,使用頻數>30次的藥物有37味,并計算所有病案中出現的頻次,詳見表1。

表1 用藥頻次分析(頻數>30次,n=345)

2.6 組方規律分析

運用關聯規則分析方法,設置支持度為80%(支持度個數為276)、置信度為0.95,得到常用藥組合26個,詳見表2。將得到的藥物組合進行用藥規則分析,發現置信度≥0.95的組合有30個,其中置信度為1的組合有18個,詳見表3。網絡化展示藥物組合關聯規則,詳見圖7。由圖可知,核心藥物組合為人參、麥冬、五味子、丹參、甘草、柴胡、黃芪。

表2 組方頻次分析

表3 關聯規則分析

圖7 藥物關聯規則網絡圖(支持個數276)

2.7 核心組合分析

采用無監督學習的K-means算法,對藥物進行聚類分析,設置聚類個數為3,得到3個藥物核心組合,詳見表4、圖8。回歸模擬見圖9。

圖8 方劑聚類分析圖(K-means算法+聚類)

圖9 方劑聚類分析圖(K-means算法+回歸模擬)

2.8 王行寬教授診療慢性心力衰竭的方藥規律

2.8.1 瓣膜病組方規律分析

運用關聯規則分析方法,設置支持度為80%(支持個數為109)、置信度為0.95,得到瓣膜病常用藥物組合70個,并對所有結果進行網絡化展示,詳見圖10。結果表明核心藥物組成為丹參、黃芪、人參、麥冬、五味子、白術、甘草、當歸、白芍。

圖10 瓣膜病藥物關聯網絡圖(支持個數為109)

2.8.2 冠心病組方規律分析

運用關聯規則分析方法,設置支持度為80%(支持個數為85)、置信度為0.95,得到冠心病常用藥物組合18個,并對所有結果進行網絡化展示,詳見圖11。結果表明核心藥物組成為人參、麥冬、五味子、半夏、瓜蔞皮、黃連、柴胡、丹參。

圖11 冠心病藥物關聯網絡圖(支持個數為85)

2.8.3 心肌病組方規律分析

運用關聯規則分析方法,設置支持度為80%(支持個數為80)、置信度為0.95,得到心肌病常用藥物組合276個,并對所有結果進行網絡化展示,詳見圖12。結果表明核心藥物組成為人參、麥冬、五味子、半夏、瓜蔞皮、柴胡、丹參、黃芪、當歸、甘草、白術。

圖12 心肌病藥物關聯網絡(支持個數為80)

3 討 論

3.1 用藥特色分析

3.1.1 虛實同調,瘀水并治

從中藥性味歸經分析,納入病案使用的中藥多為溫、寒、甘、苦,歸經主要為肺、心、脾、肝,出現頻次最高的治法治則為益氣養營、疏肝利膽、豁痰化瘀,且處方中出現的中藥中補虛類、利水滲濕類、化痰止咳平喘類頻次居前3位。心系疾病之論治,王行寬教授以“損其心者,調其營衛”(《難經·十四難》)為準則,認為凡是心系疾病,必然存在心體受損,心之氣營不足。“氣主煦之”(《難經·二十二難》),心氣發揮心陽溫煦之功,推動血液于周身運行,濡養灌注四肢百骸,心之氣營不足,心氣乏而溫煦失司,推動無力,血液運行遲緩而成瘀,即“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀”(《醫林改錯》)。“血積既久,其水乃成”(《血證論》),周身瘀血久積,迫津外泄,水津回流受阻,加之心氣虛衰,不能溫煦脾土,亦難以下濟腎水,脾運化水飲、腎調節水液代謝失調,加劇水濕泛濫。故臨證之時王行寬教授善用益氣養營之治法,以甘溫之藥補虛。心力衰竭以虛、瘀、水互結為標,且痰飲瘀血郁結體內日久易化熱傷陰,補虛之時當豁痰化瘀,結合病人實際情況輔以苦、寒之藥祛除周身水飲瘀血之邪。對此王行寬教授創立圣愈連珠湯治療慢性心力衰竭,圣愈聯珠湯由圣愈湯與連珠飲組成,圣愈湯主治“一切失血或血虛”(《蘭室秘藏·卷下》),王行寬教授將方中生地黃易為白芍,即參芪四物湯,益氣健脾、補血調血,則心之氣營得復,心氣得以推動營血榮養溫煦四肢百骸。聯珠飲為日本漢方醫家本間棗軒首創,“湖湘中醫五老”之夏度衡教授善用本方加減治療心悸,該方由四物湯和苓桂術甘湯組成,其中四物湯滋養氣血,苓桂術甘湯健脾利水,兩方合用,“珠聯璧合”,同調氣營及水飲。針對慢性心力衰竭之血瘀象,再加入丹參、郁金、雞血藤活血祛瘀,柴胡調暢氣機以消痰瘀。諸藥合用,共奏益氣健脾養血、疏肝寧心復脈、和血化瘀通絡之效。從組方規律分析可知核心藥物組合為人參、麥冬、五味子、丹參、甘草、柴胡、黃芪,此為王行寬教授經驗方圣愈聯珠湯與生脈散加減化裁而來。方中人參補五臟、益元氣,與益氣養陰生津之五味子、麥冬合用,即為生脈散,再加以甘溫之炙甘草、黃芪,益氣通陽以增強益氣養營之效,以治其本,丹參活血化瘀以消體內之瘀血,加之黃芪利水消腫以消水飲,更有柴胡疏肝理氣以助瘀水消散。諸藥合用益氣養營、活血利水,兼以疏肝理氣,則虛、瘀、水得以并治。

3.1.2 衷中參西,辨病論治

現代研究認為原發性心肌損害和異常是引起心力衰竭的主要病因[8],因此識別慢性心力衰竭的病因并盡早采取特異性或針對性治療是關鍵。王行寬教授臨證診療慢性心力衰竭,首辨原發疾病,如缺血性心臟病、瓣膜和心臟結構的異常、擴張型心肌病等,并根據不同原發疾病所致慢性心力衰竭的病因病機特點予以遣方用藥。

3.1.2.1 瓣膜病

王行寬教授認為瓣膜病是導致慢性心力衰竭的重要病因。外感風寒濕邪,入里內舍于心,正邪相爭,心體受損則首傷氣營。日久邪客心之戶牖(瓣膜),心之戶牖畸變,啟閉失常,一則心推動血液運行受阻,瘀血阻滯于心脈,則心脈瘀阻,心體失養而心營受損;二則戶牖啟閉失常,營血運行失常,不能正常灌注于脾腎,脾腎失養則周身氣營生成不足,心氣營兩虛更甚。由此可見,瓣膜病所致慢性心力衰竭之本在于心之戶牖啟閉失常所致心之氣營不足,進而導致虛、瘀、水互結,故治療首當益氣養營。瓣膜病之核心處方為人參、麥冬、五味子、黃芪、白術、當歸、甘草、白芍、丹參。方中生脈散益氣養營,且人參配伍黃芪,益氣通陽兼以利水,亦可固表而預外邪,以防外感導致心力衰竭加重;白術健脾祛濕,運中焦脾胃以化水濕,當歸、白芍補血活血,且白芍又可“利小便”(《神農本草經·卷二》),丹參活血化瘀以消血瘀,甘草調和諸藥,益心氣而和中,如心氣不足較甚,則用炙甘草增強益氣溫陽之效。

3.1.2.2 冠心病

冠心病是慢性心力衰竭的首要病因[12]。王行寬教授認為,由冠心病所致慢性心力衰竭當求之于本,治療原發病。王行寬教授認為冠心病病機分虛實兩端,本虛為心之氣營不足,標實系心絡為痰瘀閉阻。心脈瘀阻日久,血道不暢,“血不利則為水”(《金匱要略·水氣病脈證并治》),水飲內生,加之久病心體受累更甚,心之氣營不足加劇,瘀血水飲內生,最終形成虛、瘀、血互結。冠心病之核心處方為人參、麥冬、五味子、半夏、黃連、瓜蔞皮、柴胡、丹參。方中以生脈散益氣養營,柴胡入肝經疏肝解郁,周身氣血調達,則心病得愈,此為王行寬教授心病治肝之理念;瓜蔞、半夏、黃連為小陷胸湯,清熱化痰、寬胸散結,黃連與瓜蔞合用可倍增清熱化痰之力,半夏長于化痰,治痰涎甚驗,散結化痰于胸中也,三藥合用,痰熱自除,再配合丹參活血化瘀,以化瘀血。諸藥合用,心之氣營得養,心絡之痰瘀得除,則心力衰竭之疾得愈。

3.1.2.3 心肌病

擴張型心肌病亦為慢性心力衰竭的重要病因[13],王行寬教授認為本病屬于中醫學“心脹”范疇,病機為先天不足或毒邪犯心[14],導致心之氣營不足,心絡、心肌瘀阻,而致心體脹大,最終導致心力衰竭。故治療當標本同治,同時治療原發病及心力衰竭。心肌病之核心處方為人參、麥冬、五味子、半夏、瓜蔞皮、柴胡、丹參、黃芪、當歸、白術、甘草。由本方可知王行寬教授診療擴張型心肌病的處方為瓣膜病及冠心病核心處方合用去黃連而成。冠心病本虛為心之氣營不足,標實系心絡痰瘀閉阻,瓣膜病系心之氣營不足導致虛、瘀、水互結,而心脹雖有不同的發病原因,然病機與這兩者一致,故王行寬教授守“異病同治”之法,處方用藥謹守“心之氣營不足、痰瘀互結”之病機,取得了良好的療效。

3.1.3 多臟調燮,用藥平和

王行寬教授臨證時強調多臟調燮[15],即在整體觀念基礎上,重視疾病和天人、臟腑之間的關系,臨證時常根據病人不同癥狀,判斷病機后予以施治,且王行寬教授用藥以“和”為貴、以“中”為要,善用臨證所創之成方與經典名方組合,以求用藥平和,且多調以甘藥補虛,無藥性過偏之所慮。

3.1.3.1 善抓病機,肝心同調

從數據挖掘結果可知,疏肝利膽頻次居常見治法治則第2位,肝經居藥物歸經頻數第4位,且使用頻次>30次的藥物中柴胡位居前列,此為王行寬“肝心同調”的處方特色。《明醫雜著·醫論》記載:“肝氣通則心氣和,肝氣滯則心氣乏”,肝與心乃母子關系,心主血脈、主神明,有賴于肝之藏血、主疏泄之功。肝主藏血而調節血量,主疏泄而助心行血,則血行而不滯,并共同協調精神、情志。情志失調、臟腑氣機紊亂,肝失疏泄而營血運行逆亂,一方面無以濡養四肢百骸,久之必累及心體;另一方面營陰留置于局部而化生痰瘀,發為心病,最終導致心之氣營不足。故王行寬教授論治心系疾病常配合疏肝利膽法調達肝氣,臨床常使用柴胡、郁金等藥物,如此則肝氣調達、心病自愈。心力衰竭病人可由高血壓發展而來,或兼夾高血壓,王行寬教授認為高血壓屬于中醫“風眩”范疇,其病在血脈,病機總屬陰虛為本、陽亢為標,臨床常以平肝煎治之。平肝煎為王行寬教授經驗方[16],由天麻、鉤藤、白蒺藜、石決明等組成,方中四藥同入肝經,共同發揮平肝潛陽之效,王行寬教授常在兼夾有高血壓的病人處方中合以本方,以防肝陽亢盛而引發諸多兼癥。

3.1.3.2 中病即止,慎用辛溫

由四氣、五味頻數可知,熱性藥、辛味藥較少,多為甘、溫之藥,使用頻次>30次的藥物及各核心組方中亦無大辛大熱之品。王行寬教授用藥強調不能濫用大辛、大熱之品傷及陰液,造成人體陰陽新的紊亂,應以甘溫之藥鼓舞臟腑功能。因此,王行寬教授臨證論治強調溫陽在于利小便,故常用茯苓、澤瀉等藥物利水滲濕以消水飲,并根據病人陽虛情況選擇用藥,若病人陽虛不甚,只需使用黃芪溫陽利水;若病人陽虛較甚,再加桂枝通陽化氣[17],不可過用溫陽藥,因其耗氣傷津,過用易導致陰虛津傷,則病深不解;若病人瘀水互結,且正虛不耐攻伐,以三七增強活血化瘀之功,同時避免傷正。

3.1.3.3 清肅肺金,通暢氣機

由歸經頻數可知處方中入肺經藥物最多,藥物功效統計中化痰止咳平喘類、解表類藥物頻次位居前列。“心者,營衛之本”(《難經集注》),心為五臟六腑之大主,心之氣營為周身營衛之氣之本慢性心力衰竭病人,心之氣營兩虛,則衛外之氣亦虛,故易感外邪,肺為嬌臟,外邪入里最先傷肺,肺失宣降則咳、喘,氣化不利,水液代謝障礙,水液停聚而成痰,亦或為體內之留飲,上犯于肺,導致咳、痰、喘甚。病人臨床表現為咳喘甚而不能平臥,王行寬教授針對本癥常予方中合用三拗湯及葶藶大棗瀉肺湯。方中麻黃宣肺平喘,杏仁降氣消痰,葶藶子瀉肺降氣,再加入甘草潤肺止咳,兼調和諸藥。諸藥共用,宣肺平喘、止咳化痰,肺之逆氣得降,水飲痰濁得消。

3.2 核心處方分析

3個核心處方中,組合1、2均有人參、黃芪、麥冬、丹參,功效為益氣養營、活血利水。組合2多白術,其健脾燥濕作用較強,適用于水濕較甚之心力衰竭病人,組合1多柴胡,疏肝解郁之力更佳,更契合王行寬教授的臨證思路;組合3即平肝煎加柴胡,5藥均入肝經,平肝潛陽、疏肝解郁,為心力衰竭病人兼有肝陽上亢,血壓升高所用。

3.3 不足與展望

本研究使用中醫傳承計算平臺對納入的345首醫案進行信息化管理,對王行寬教授診療慢性心力衰竭的遣方用藥規律進行數據挖掘分析,取得了一定成果,對王行寬教授診療慢性心力衰竭的臨證經驗傳承具有一定意義。然而本研究存在一些不足:1)多數慢性心力衰竭病人選擇住院治療,在王行寬教授門診求診的心力衰竭病人數量較少,故納入的病案有限;2)王行寬教授對中藥炮制有獨到見解,認為不同的炮制方法所成之飲片在處方中發揮的功效有所不同,目前為滿足數據挖掘需要,需要統一中藥名稱,無法完全契合王行寬教授的臨證經驗;3)王行寬教授臨證觀其病機,隨證加減,現有的數據挖掘方式無法處理全部病機,只能按照大致證型或疾病進行挖掘,故無法體現王行寬教授臨證經驗的全貌。因此,今后的數據挖掘技術應當進一步擴充病案數據庫,增加各類疾病的病案數量以滿足數據挖掘需要,同時改進數據挖掘方式[18],引入人工智能等現代技術[19],結合臨床醫師的判讀[20],以病機為要深入挖掘王行寬教授的經驗,力求最大限度還原臨證思想。此外,需要擴充軟件數據庫,增加不同炮制方式中藥飲片的四氣、五味、歸經等信息,滿足數據挖掘需要。名老中醫經驗傳承復雜而艱巨,借助數據挖掘技術從多維度對名老中醫的思想進行探索[21],對傳承名老中醫經驗、指導臨床用藥、推動中醫藥現代化發展具有重要的臨床意義。