胰島素樣生長因子結合蛋白-7水平與2型糖尿病病人心血管風險的關系

王 蕊,王翠娟,尹福在,王 銳,張萌萌,韓改玲,陸 強,馬春明,魯 娜,王佳美

2型糖尿病是臨床常見的代謝性疾病,也是當前嚴重的公共衛生疾病之一[1]。主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)是2型糖尿病的嚴重并發癥[2]。有研究顯示, 2型糖尿病病人罹患心血管疾病和死亡的風險較正常人高2～3倍,且年齡>40歲的群體預期壽命較未患2型糖尿病者短8年[3]。因此,早期預測2型糖尿病病人MACE發生并予以針對性干預具有重要的意義。循環生物標志物是具有吸引力的選擇,然而,迄今為止報道的多數生物標志物預測2型糖尿病MACE發生或進展方面表現不佳,減輕2型糖尿病MACE發生或進展治療益處的特定生物標志物尚未明確[4]。胰島素樣生長因子結合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP7)是一種29 kDa的蛋白,是有多種體內作用的衰老相關分泌表型的成員[5]。既往研究已證實,IGFBP7水平與心功能及結構損傷關系密切[6]。目前IGFBP7水平與2型糖尿病病人發生MACE之間的相關性尚未明確。本研究通過收集病人基線IGFBP7并隨訪病人MACE發生情況,探討其與2型糖尿病病人MACE的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月—2019年12月于我院就診的158例2型糖尿病病人,年齡45～75(63.54±6.96)歲。納入標準:符合《中國2型糖尿病防治指南》[7]中2型糖尿病的診斷標準;估算腎小球濾過率(eGFR)>30 mL/(min·1.73 m2)。排除標準:入院時已發生心血管事件;既往有酮癥酸中毒史、腦梗死病史;合并器質性心臟病;依從性差。剔除標準:隨訪期內脫失。本研究經醫學倫理委員會審核批準,所有病人均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

1)基礎資料包括病人性別、年齡、糖尿病病程、既往史等。2)實驗室檢查包括病人生化指標、肝功能、腎功能等指標及糖代謝指標。3)入院時采用乙二胺四乙酸(EDTA)管抽取病人肘靜脈血5 mL,常規離心處理(離心半徑10 cm,以3 800 r/min離心12 min)分離上清液待測,使用電化學發光法(Elecsys)測量IGFBP7,試劑盒購自德國Roche Diagnostic,Penzberg。

1.3 隨訪

通過門診或電話隨訪2年,記錄病人是否出現心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭、心絞痛,或需經皮冠狀動脈介入(PCI)、血運重建等,若出現上述事件即認定2型糖尿病病人發生MACE[8]。

1.4 方法

根據2型糖尿病病人IGFBP7水平中位數分為高水平組和低水平組,治療后隨訪2年,采用Kaplan-Meier曲線分析兩組2型糖尿病病人心血管風險。根據治療后隨訪2年病人發生MACE情況分為發生組和未發生組,以發生組和未發生組的臨床資料為協變量,通過多因素Logistic回歸方程分析IGFBP7水平與2型糖尿病病人發生MACE的相關性,通過繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估IGFBP7對2型糖尿病病人發生MACE的預測效能。所有數據收集及整理均由2名專職人員共同完成,在整理及數據過程中剔除不合格數據,均采用EpiData 3.1軟件進行平行雙錄入。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

IGFBP7水平中位數為102.5 ng/mL,據此分為高水平組和低水平組,每組79例。高水平組,男47例,女32例,年齡50～74(62.63±6.85)歲;病程2～5(3.32±1.10)年。低水平組,男51例,女28例;年齡50～75(63.12±6.94)歲;病程2～5(3.41±1.07)年。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 隨訪結果及2型糖尿病病人心血管風險比較

截至末次隨訪日期2021年12月19日,高水平組79例病人中73例病人完成隨訪,低水平組79例病人中70例完成隨訪。其中高水平組36例病人發生MACE,低水平組24例病人發生MACE。將60例發生MACE病人作為發生組,83例未發生MACE病人作為未發生組。Kaplan-Meier曲線分析顯示高水平組MACE發生風險高于低水平組(Log-Rankχ2=6.289,P=0.012)。詳見圖1。

圖1 兩組2型糖尿病病人心血管風險比較

2.3 發生組和未發生組臨床資料比較

發生組空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、IGFBP7水平高于未發生組(P<0.05)。詳見表1。

表1 發生組和未發生組臨床資料比較

2.4 2型糖尿病病人MACE發生的影響因素分析

以表1中差異有統計學意義的指標作為自變量,是否發生MACE為因變量,并進行賦值(見表2)。多因素Logistic回歸分析顯示,空腹血糖(OR=5.293)、糖化血紅蛋白(OR=7.004)、餐后血糖(OR=2.037)、三酰甘油(OR=4.335)、總膽固醇(OR=20.327)、低密度脂蛋白膽固醇(OR=4.731)、IGFBP7水平(OR=1.428)是2型糖尿病病人發生MACE的危險因素(P<0.05)。詳見表3。

表2 變量賦值情況

表3 2型糖尿病病人MACE發生的影響因素分析

2.5 2型糖尿病MACE發生的預測因素及預測效能

ROC曲線分析顯示:聯合預測2型糖尿病病人MACE風險的ROC曲線下面積(AUC)為0.987,IGFBP7水平為0.920;Delong法比較結果顯示,聯合預測AUC高于IGFBP7水平,IGFBP7的AUC高于空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。詳見表4、圖2。

表4 預測2型糖尿病病人發生MACE的臨床效能

3 討 論

MACE是2型糖尿病常見的嚴重并發癥之一,據統計,約50%的2型糖尿病病人發生MACE,嚴重影響病人生存質量及生存期[9]。因此,早期防治2型糖尿病病人MACE發生是改善生存質量、延長生存期的關鍵。鑒于已有的減輕2型糖尿病MACE嚴重程度和相關并發癥發生率的方法,預測發病和進展具有重要的意義。考慮到檢測可能無法識別的疾病信號的潛力,循環生物標志物成為潛在選擇。目前未找到早期預測2型糖尿病病人MACE發生的可靠生物標志物。有研究顯示,IGFBP7是與衰老分泌表型相關的細胞周期停滯生物標志物,在急慢性心力衰竭、冠心病等發生發展中發揮著重要作用[10-11]。目前IGFBP7水平與2型糖尿病病人發生MACE的相關性尚未明確。鑒于此,本研究測量2型糖尿病病人基線IGFBP7水平,探討IGFBP7水平與2型糖尿病病人MACE的相關性,評估IGFBP7對2型糖尿病病人MACE發生的預測效能。

IGFBP7是胰島素生長因子結合肽家族的成員,在體內具有多項作用[12]。IGFBP7是參與衰老的分泌表型,其在受損組織中可誘導細胞周期停滯,參與組織老化、細胞死亡和纖維化。IGFBP7的研究熱點主要集中在心力衰竭病人的生物標志物方面,其中病情嚴重的病人IGFBP7濃度更高,且與心臟結構異常有關[13]。本研究觀察到高IGFBP7水平的2型糖尿病病人發生MACE的風險更高,Logistic進一步分析顯示,IGFBP7水平可預測2型糖尿病病人MACE發生,表明高IGFBP7水平可增加2型糖尿病病人發生MACE的風險。分析認為:胰島素樣生長因子(IGF)通路是哺乳動物保守的通路。IGF-1和IGF-2與其同源受體的結合導致磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)和Ras-Raf-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號傳導的激活,調節新陳代謝、組織穩態[14]。2型糖尿病病人高水平IGFBP7通過抑制細胞外調節蛋白激酶(ERK)-1/2和激活p38 MAPK和p53-p21通路抑制血管內皮細胞、心肌增殖,加速心肌、血管內皮細胞衰老,增加膠原蛋白沉積,導致心肌老化和心肌纖維化,加重心功能障礙[15]。IGFBP7對胰島素有高親和力,可干擾胰島素的生物學反應,血液循環中較高的IGFBP7水平參與胰島素受體磷酸化和胰島素受體底物(IRS)-1磷酸化,降低胰島素敏感性和脂聯素,增加C反應蛋白和可溶性腫瘤壞死因子受體水平[16]。有研究表明,增加的IGFBP7可結合血清胰島素,并顯著降低血清游離胰島素水平,競爭性抑制胰島素和受體結合,減少或消除胰島素的生物學效應[17]。Yan等[18]研究顯示,IGFBP7可干擾胰島素功能,IGFBP7水平升高可誘發胰島素抵抗,參與糖尿病和心血管疾病進展。證實了高IGFBP7水平可增加2型糖尿病病人MACE的發生風險。

本研究結果顯示,空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇與2型糖尿病病人MACE的發生相關。空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖過高可誘導高蛋白糖化率,形成高級糖基化終產物,可誘導轉錄因子的表達和激活,促進脂肪生成,導致血漿脂質譜改變,形成高三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇狀態。血漿脂質譜的改變可增加高級糖基化終產物降解酶的抗性,造成糖基化終產物累積,糖基化終產物過多累積影響了鞘脂代謝,導致神經酰胺和1-磷酸鞘氨醇的血漿水平升高,損傷心臟功能[19]。Hu等[20-21]研究顯示,脂質和血糖含量高,神經酰胺和1-磷酸鞘氨醇合成增加,且與胰島素敏感性降低有關。Borror等[22]研究顯示,糖化血紅蛋白每升高1%,心血管事件的危險性升高 28%。Al Kury等[23]研究顯示,空腹血糖>7.8 mmol/L、餐后血糖>11.1 mmol/L的病人發生心血管病變風險較正常群體高2～5倍。分析原因可能為在高血糖代謝狀態下,代謝細胞對過量的營養和能量可激活核轉錄因子(NF)-κB通路,表現出慢性炎癥反應,損傷病人心血管系統功能,且與高血糖病人NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)炎癥小體復合物特定激活有關[24-25],通過抗糖尿病化合物選擇性NLRP3抑制劑靶向炎癥小體激活。證實高血脂及高血糖狀態可影響病人心血管功能,增加2型糖尿病病人MACE的發生風險。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示,空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、IGFBP7水平均為2型糖尿病病人發生MACE的獨立危險因素。本研究存在不足之處,僅納入2型糖尿病病人外推性受限,同時炎癥及氧化應激反應可能也參與2型糖尿病病人MACE發生過程,結果存在一定的偏倚,后期需大樣本量、多地域研究,納入病人炎癥、氧化應激反應指標證實該觀點。將各相關因素納入多因素Logistic回歸分析,進一步經ROC分析驗證,結果顯示,聯合指標的AUC為0.987,IGFBP7的AUC為0.920,說明均具有較好的效能。Delong法比較結果顯示,聯合預測AUC高于IGFBP7水平,說明聯合模型可預測2型糖尿病病人心血管事件發生風險,因此,建議早期監測相關因子并給予重點關注有助于臨床醫生高效地識別高危人群,提供有效預防和治療方案。

綜上所述,高基線IGFBP7水平的2型糖尿病病人發生MACE風險升高,IGFBP7水平聯合高血脂代謝指標(三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)及高血糖狀態指標(空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖)建立的模型預測2型糖尿病病人MACE發生的效能較好。