近視患者的中醫(yī)證型與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度的相關(guān)性研究

蔡志鵬，張秀清，趙芳，裴錚，孫婉鈺，李欣，張紅

近年來，近視發(fā)病率急劇上升，已成為重大全球公共衛(wèi)生問題。隨著眼軸長(zhǎng)度（axial length，AL）的不斷增長(zhǎng)，眼球形態(tài)發(fā)生異常改變，進(jìn)而引起多種眼部并發(fā)癥如近視性黃斑病變、青光眼、視網(wǎng)膜脫離等，最終導(dǎo)致視力降低甚至致盲[1]。既往研究[2-5]表明，在尚無明顯并發(fā)癥的近視眼中，其視網(wǎng)膜微循環(huán)就已發(fā)生損傷。因此，早期監(jiān)測(cè)眼底血流變化并及時(shí)給予干預(yù)至關(guān)重要。如今，越來越多的研究者采用光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）對(duì)近視眼視網(wǎng)膜微循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行量化分析，但其研究結(jié)果不盡相同，且具體機(jī)制尚不明確，仍是一項(xiàng)值得深入探討的重要課題。中醫(yī)學(xué)對(duì)近視早有記載，屬“能近怯遠(yuǎn)”范疇[6]，但對(duì)于近視的中醫(yī)辨證分型仍缺乏較為客觀、公認(rèn)、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，進(jìn)一步了解不同屈光程度近視患者中醫(yī)證型特征和客觀分布規(guī)律顯得尤為重要。本研究利用OCTA技術(shù)觀察不同屈光程度近視患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微血管的變化特征，并初步探索不同中醫(yī)證型與近視程度和視網(wǎng)膜血流密度的關(guān)系，以期為中醫(yī)藥對(duì)近視的辨證施治提供理論依據(jù)及客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2021年6月—2022年6月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院診治的近視患者123例（123只眼），若雙眼均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則選取屈光度較高的眼別。按照屈光度數(shù)分為低度近視組（A組）和高度近視組（B組）。其中低度近視組57例（57只眼），男性22例（22只眼），女性35例（35只眼），平均年齡（33.20±5.86）歲；高度近視組共66例（66只眼），男性26例（26只眼），女性40例（40只眼），平均年齡（33.97±6.92）歲。另再選取同期同醫(yī)院體檢的年齡、性別匹配的51例（51只眼）正視者作為對(duì)照組（C組），其中男性21例（21只眼），女性30例（30只眼），平均年齡（35.37±6.95）歲。3個(gè)證型患者的受試者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：YKEC-KT-2022-033-P001）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）近視診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)眼調(diào)節(jié)放松時(shí)，等效球鏡度（spherical equivalent，SE）超過-0.50 D（SE=球鏡+1/2柱鏡）。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：-0.50 D～-6.00 D為低度近視；-6.00 D以上為高度近視[1]。

（2）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：①心陽不足證。視近清晰，視遠(yuǎn)模糊，或伴有心煩失眠、健忘，神倦乏力；舌質(zhì)淡，苔白，脈弱。②脾虛氣弱證。視近清晰，視遠(yuǎn)模糊，視疲勞，喜垂閉，或伴病后體虛，食欲不振，四肢乏力；舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈弱。③肝腎虧虛證。遠(yuǎn)視力下降，眼前黑花飛舞，頭昏耳鳴，腰膝酸軟，形寒畏冷，寐差多夢(mèng)；舌質(zhì)淡，無苔，脈細(xì)弱[6]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡20～50歲；（3）眼壓10～21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）角膜曲率K值42～45 D，且散光柱鏡度不高于2.00 D。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往眼部手術(shù)史，眼外傷史。（2）患有可能影響血流灌注的眼部或全身系統(tǒng)性疾病，如青光眼、視網(wǎng)膜血管阻塞、高血壓病、糖尿病等。（3）根據(jù)病理性近視國(guó)際分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]，近視性黃斑病變≥2級(jí)。（4）OCTA圖像質(zhì)量等級(jí)＜6/10或分層定位錯(cuò)誤明顯的圖像。

1.3 研究方法

記錄所有受試者的基本信息，并完成SE、AL及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度測(cè)量。所有近視患者由2位高級(jí)職稱的中醫(yī)眼科醫(yī)師系統(tǒng)詢問、觀察全身癥狀及舌脈情況等，并完成中醫(yī)辨證分型。將以上信息均錄入Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，分析不同屈光程度以及不同中醫(yī)證型近視患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度的變化特征。

1.4 觀察指標(biāo)及檢查方法

1.4.1 SE 采用電腦驗(yàn)光儀（日本尼德克公司，ARK-710A）自動(dòng)測(cè)量3次后取平均值，經(jīng)主覺驗(yàn)光后確定屈光度數(shù)，將數(shù)值轉(zhuǎn)化為SE，即球鏡+1/2柱鏡用于統(tǒng)計(jì)分析。

1.4.2 AL 采用眼科光學(xué)生物測(cè)量?jī)x（德國(guó)蔡司公司，IOLMaster 500）測(cè)量患者AL，每只眼自動(dòng)測(cè)量5次取平均值。

1.4.3 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度 采用OCTA（美國(guó)Optovue公司，RTVue-XR Avanti）測(cè)量。選擇Angio Retina 3.0 mm掃描模式，掃描范圍3 mm×3 mm，系統(tǒng)軟件可自動(dòng)分析出視網(wǎng)膜淺、深層毛細(xì)血管叢的血流密度值。淺層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢（superficial retinal capillary plexus，SCP）分層定義為視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層上9 μm；深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢（deep retinal capillary plexus，DCP）為內(nèi)叢狀層上9 μm至外叢狀層下9 μm。由于OCTA軟件系統(tǒng)不能消除光學(xué)放大效應(yīng)的影響，當(dāng)AL＞23.82 mm時(shí)，可導(dǎo)致圖像測(cè)量范圍較真實(shí)測(cè)量值擴(kuò)大。因此，本研究采用Bennett公式[8]F=3.48×0.01306×（AL-1.82）對(duì)血流密度值進(jìn)行放大效應(yīng)矯正，將SCP和DCP原始OCTA血流圖導(dǎo)入ImageJ軟件進(jìn)行圖像尺寸調(diào)整及二值化處理[2,5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用單因素方差分析，組間多重比較采用Bonferroni法；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

中醫(yī)證型患者例數(shù)排序?yàn)楦文I虧虛證＞脾虛氣弱證＞心陽不足證。

3個(gè)證型患者的性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3個(gè)證型患者的年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.743，P=0.000）。與肝腎虧虛證比較，脾虛氣弱證（t=2.760，P=0.018）和心陽不足證（t=4.133，P=0.000）均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與脾虛氣弱證比較，心陽不足證年齡較低（t=2.123，P=0.038），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3個(gè)證型患者的SE比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.948，P=0.003）。與肝腎虧虛證比較，脾虛氣弱證（t=2.249，P=0.026）和心陽不足證（t=2.876，P=0.017）均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與脾虛氣弱證比較，心陽不足證無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3個(gè)證型患者的AL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.433，P=0.001）。與肝腎虧虛證比較，脾虛氣弱證（t=2.942，P=0.010）和心陽不足證（t=3.065，P=0.006）均較短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與脾虛氣弱證比較，心陽不足證無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體數(shù)據(jù)如下（表1）。

表1 不同中醫(yī)證型近視患者一般資料比較

2.2 不同中醫(yī)證型近視患者屈光度分布統(tǒng)計(jì)

3個(gè)證型患者的屈光程度分布比較（表2），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=12.129，P=0.002）。與肝腎虧虛證比較，脾虛氣弱證無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；心陽不足證較好（H=29.036，P=0.003），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與脾虛氣弱證比較，心陽不足證無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 不同中醫(yī)證型近視患者的屈光度分布［例（%）］

2.3 不同屈光度患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度比較

2.3.1 SCP血流密度 3組SCP血流密度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.991，P=0.000）。與A組比較，B組較低（t=3.153，P=0.002），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C組無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與B組比較，C組較高（t=3.949，P=0.000），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 不同屈光程度近視患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度比較（±s，%）

表3 不同屈光程度近視患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度比較（±s，%）

注：* 與A組比較，P＜0.05；# 與B組比較，P＜0.05；SCP 淺層毛細(xì)血管叢；DCP 深層毛細(xì)血管叢；A組 低度近視組；B組 高度近視組；C組 對(duì)照組

組別A組（n=57）B組（n=66）C組（n=51）F值P值血流密度SCP 50.21±2.59 48.32±3.83*50.62±2.37#9.991 0.000 DCP 53.79±2.77 52.65±4.16 54.35±2.74#4.159 0.017

2.3.2 DCP血流密度 3組DCP血流密度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.159，P=0.017）。與A組比較，B組和C組均無明顯變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與B組比較，C組較高（t=2.646，P=0.016），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.4 不同中醫(yī)證型近視患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度比較

2.4.1 SCP血流密度 3個(gè)證型患者的SCP血流密度比較（表4），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.896，P=0.009）。脾虛氣弱證與肝腎虧虛證比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；心陽不足證較高（t=2.252，P=0.024），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脾虛氣弱證與心陽不足證比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 不同中醫(yī)證型近視患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度比較（±s，%）

表4 不同中醫(yī)證型近視患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度比較（±s，%）

注：* 與肝腎虧虛證比較，P＜0.05；SCP 淺層毛細(xì)血管叢；DCP深層毛細(xì)血管叢

組別肝腎虧虛證（n=61）脾虛氣弱證（n=47）心陽不足證（n=15）F值P值血流密度SCP 49.33±1.43 50.40±2.54 51.34±3.64*4.896 0.009 DCP 52.49±2.76 53.40±2.97 54.82±2.71*3.555 0.032

2.4.2 DCP血流密度 3個(gè)證型患者的DCP血流密度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.555，P=0.032）。脾虛氣弱證與肝腎虧虛證比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；心陽不足證較高（t=2.137，P=0.038），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。心陽不足證與脾虛氣弱證比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體數(shù)據(jù)如下（表4）。

3 討論

近視因其發(fā)病率高、發(fā)生發(fā)展機(jī)制不清已成為目前研究熱點(diǎn)。患者常因眼軸過度擴(kuò)張而引起諸多眼底并發(fā)癥。有研究[2-5]表明，近視并發(fā)癥的發(fā)生與眼底血流灌注變化密切相關(guān)。因此，早期監(jiān)測(cè)近視患者視網(wǎng)膜微循環(huán)改變并及時(shí)采取有效干預(yù)措施，對(duì)阻止近視眼發(fā)生病理性眼底改變至關(guān)重要。OCTA作為一種新型血管成像技術(shù)，可快速、無創(chuàng)、逐層地顯示出眼底微血管形態(tài)并可進(jìn)行量化分析，在眼底病的研究中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

本研究采用OCTA技術(shù)對(duì)中青年單純性近視患者和正視者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度進(jìn)行量化評(píng)估。結(jié)果顯示，高度近視組黃斑區(qū)SCP、DCP血流密度均較對(duì)照組降低。此發(fā)現(xiàn)與既往大多數(shù)研究[2-5]結(jié)論一致，其原因可能是眼球壁的不斷擴(kuò)張使視網(wǎng)膜組織萎縮變薄以及血管受到機(jī)械牽拉管徑變直、變窄，從而降低了對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝需求所致[9-10]。然而，MO J等[11]和YANG S等[12]的研究結(jié)果與本研究相反，認(rèn)為單純性高度近視眼SCP、DCP血流密度與正常對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成結(jié)論不同的原因可能為：（1）OCTA設(shè)備的軟件版本以及各廠商采用的算法和視網(wǎng)膜分層定義存在差異所致。（2）研究對(duì)象的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不同。本研究納入的年齡范圍為20～50歲，而YANG S等[12]研究重點(diǎn)關(guān)注18～32歲人群，不同年齡范圍可能會(huì)引起研究結(jié)果存在差異。此外，本研究對(duì)象的角膜曲率K值均控制在42～45 D之間，且根據(jù)病理性近視國(guó)際分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，排除了近視性黃斑病變≥2級(jí)的患者，基本確保了近視組患者為單純、軸性近視，使研究結(jié)果更加準(zhǔn)確。（3）光學(xué)放大效應(yīng)的影響。當(dāng)AL＞23.82 mm時(shí)，可使OCTA圖像測(cè)量范圍較真實(shí)測(cè)量值擴(kuò)大，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血流密度測(cè)量值被高估[2-3,5]，因此，本研究采用Bennett公式聯(lián)合ImageJ圖像處理軟件進(jìn)行矯正，進(jìn)一步降低測(cè)量誤差。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，黃斑區(qū)血流密度的降低僅發(fā)生在高度近視組，而低度近視組無明顯變化，這表明在近視發(fā)展的早期，雖然視網(wǎng)膜組織受到鞏膜的機(jī)械牽拉，但視網(wǎng)膜血管能夠通過自身調(diào)節(jié)反應(yīng)滿足基本代謝需求；當(dāng)發(fā)展到高度近視時(shí)，視網(wǎng)膜血管的自身調(diào)節(jié)能力下降，導(dǎo)致局部組織血流灌注減少，從而進(jìn)一步向病理性近視發(fā)展[13]。因此，該結(jié)果提示臨床醫(yī)生應(yīng)重視低度近視患者的早期監(jiān)測(cè)和干預(yù)，避免造成眼底病理性改變和不可逆的視功能損傷。

目前，對(duì)于近視患者的中醫(yī)辨證分型方法、依據(jù)等尚缺乏統(tǒng)一公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示，中青年近視患者中醫(yī)證型以肝腎虧虛證最為多見，且肝腎虧虛證患者的平均年齡最大，心陽不足證平均年齡最小，與既往研究[14-16]結(jié)果相似。值得關(guān)注的是，不同中醫(yī)證型的近視患者在屈光度上也存在差異，其中肝腎虧虛證近視程度最高，心陽不足證最低，這提示心陽不足證常見于近視發(fā)病的早期，而肝腎虧虛證常見于近視的晚期（高度近視），脾虛氣弱證則貫穿于近視發(fā)展的始終。可見，在近視發(fā)展的不同階段，中醫(yī)證型也隨之發(fā)生動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化，且符合中醫(yī)“久病必虛”的理論。

本研究發(fā)現(xiàn)，低度近視組的視網(wǎng)膜血流密度較對(duì)照組無明顯變化，可能是由于視物遠(yuǎn)近屬視功能，為無形之能力，在中醫(yī)學(xué)中屬“陽”，與“氣”之多少、“神”之強(qiáng)弱密切相關(guān)，《審視瑤函》[17]云：“能近視而不能遠(yuǎn)視者，陽不足，陰有余，病于少火者也。無火，是以光華不能發(fā)越于遠(yuǎn)，而拘斂近視耳。”近視發(fā)病之初，竭視勞倦、過用目力等引起目中陽氣耗傷、神光不能發(fā)越，故先有視力下降，而視力的物質(zhì)基礎(chǔ)，如視網(wǎng)膜微循環(huán)尚未發(fā)生明顯改變。

隨著近視發(fā)展，陰陽可相互轉(zhuǎn)化，陽虛可發(fā)展為陰虛，從而發(fā)生器質(zhì)性損害。正如本研究結(jié)果所示，肝腎虧虛證患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度較心陽不足證患者降低。以病程論，有“久病及腎”之說，久病耗傷津液、陰精，則出現(xiàn)腎陰虛，腎臟五行屬水，肝屬木，“水生木”，二者互相影響，故肝腎陰虛多并見。以五臟生理功能論，肝藏血，“人臥而血?dú)w于肝，肝受血而能視”[18]，腎藏精，“精之窠為眼”[18]，肝血、腎精均有濡養(yǎng)眼目，維持視功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)的作用。因此，在辨證論治過程中可使用滋補(bǔ)肝腎的藥物，有助于穩(wěn)定視力和預(yù)防眼底病理改變的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，脾虛氣弱證貫穿整個(gè)病程。因脾主運(yùn)化，主升清，能將運(yùn)化后的水谷精微上輸于頭目，目得營(yíng)血精氣之養(yǎng)，則目光有神。由于現(xiàn)代人普遍恣食肥甘厚味或過食過飲，耗傷脾陽，寒濕阻滯，脾氣受損而致目竅失養(yǎng)，因而視物模糊。

綜上所述，在近視發(fā)展的早期，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)趨于穩(wěn)定，隨著近視程度加重，血流灌注逐漸減少。此外，中青年高度近視患者的中醫(yī)證型以肝腎虧虛證最為多見，此外，肝腎虧虛證患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度低于心陽不足證患者。關(guān)于近視患者中醫(yī)證型與眼底微血管變化的相關(guān)研究較少，未來需要更大規(guī)模的臨床研究，積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來解釋二者之間的關(guān)系。