22 個內(nèi)分泌檢驗項目允許總誤差、允許不精密度和允許偏移的設定

王 薇 張志新 張傳寶 周偉燕 王治國

（北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學中心 國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心 北京市臨床檢驗工程技術研究中心中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 100730）

如何設定性能規(guī)范是檢驗醫(yī)學領域多年來備受關注的問題。關于性能規(guī)范的設定，國內(nèi)外均有諸多研究方法和成果[1-7]。我國臨床檢驗項目室間質(zhì)量評價（external quality assessment，EQA）標準多參考美國臨床實驗室改進修正案能力驗證評價限，但這個標準缺乏客觀、合理的依據(jù)和大數(shù)據(jù)支持。本研究根據(jù)意大利米蘭會議最新確定的性能規(guī)范設定模式[3]，分別基于分析性能對臨床結(jié)果的影響、基于被測量的生物學變異（biological variation，BV）數(shù)據(jù)和基于當前技術水平設定性能規(guī)范。基于BV導出的性能規(guī)范具有客觀依據(jù)，適用已經(jīng)根據(jù)人群或特定個體建立BV數(shù)據(jù)的大部分檢驗項目；基于當前技術水平設定的性能規(guī)范主要來源于室內(nèi)質(zhì)量控制（internal quality control，IQC）數(shù)據(jù)。準確度、精密度和正確度[8]是臨床檢驗定量測定項目中非常重要的3個性能特征，其相應的性能規(guī)范可分別表示為允許總誤差（allowable total error，TEa）、允許不精密度[以變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）表示]和允許偏移（bias，Bias）。目前，我國臨床實驗室廣泛開展的內(nèi)分泌相關檢驗項目有甲狀腺激素、性激素、腎上腺激素等，用于內(nèi)分泌疾病診斷、病情評估和療效監(jiān)測。本研究對22個內(nèi)分泌檢驗項目進行性能規(guī)范研究，旨在幫助臨床實驗室選擇和設定合理的性能規(guī)范，保證檢驗結(jié)果的準確性。

1 材料和方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

1.1.1 資料收集

訪問歐洲臨床化學和檢驗醫(yī)學聯(lián)合會生物變異數(shù)據(jù)庫[9]，采集22個內(nèi)分泌檢驗項目（有19個查到BV數(shù)據(jù)）最新的BV數(shù)據(jù)，并通過公式[10]（表1）分別推導出基于BV的3個水平的TEa、允許CV和允許Bias。22個項目為：游離三碘甲狀腺原氨酸、總?cè)饧谞钕僭彼帷⒂坞x甲狀腺素、總甲狀腺素、促甲狀腺激素、皮質(zhì)醇、雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成素、孕酮、催乳素、睪酮、C-肽、葉酸、胰島素、甲狀腺球蛋白、甲狀旁腺激素、醛固酮、硫酸脫氫表雄酮、維生素B12、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素。

表1 基于BV數(shù)據(jù)導出的TEa、允許CV和允許Bias的計算公式

1.1.2 EQA和IQC數(shù)據(jù)

收集參加國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心2020—2022年內(nèi)分泌項目EQA活動的實驗室的回報數(shù)據(jù)（包括質(zhì)控品的批號、靶值和測量結(jié)果），每次EQA活動實驗室回報數(shù)據(jù)時，同時回報前1個月的IQC數(shù)據(jù)，包括IQC的均值、標準差、質(zhì)控規(guī)則、在控結(jié)果個數(shù)、當月在控CV。EQA每年2次，每次5個批號，共收集30個批號的數(shù)據(jù)。IQC每次2個批號，共收集12個批號的數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 基于BV的模式

1）TEa的推導。基于EQA數(shù)據(jù)，根據(jù)公式：百分差值=（測量結(jié)果-靶值）/靶值×100%[7]，計算每個批號質(zhì)控品測量結(jié)果的百分差值，將其與基于BV導出的不同水平TEa進行比較，如百分差值≤BV導出的某水平TEa，則確定為通過該水平TEa的要求。計算所有批號的通過率，如通過率達到80%，則該評價標準可作為該項目推薦TEa的要求。若經(jīng)比較和計算，基于BV導出的3個水平的TEa均不滿足作為推薦TEa的要求，則需要基于當前技術水平導出推薦TEa。

2）CV的推導。基于每年的IQC數(shù)據(jù)，按照批號將每個實驗室上報的“當月在控CV”分別與BV導出的不同水平允許CV進行比較，如“當月在控CV”≤BV導出的某水平允許CV，則將其確定為通過該水平CV的要求。計算所有批號的通過率，如通過率達到80%，則該評價標準可作為該項目推薦允許CV的要求。若經(jīng)比較和計算，基于BV導出的3個水平的CV均不滿足作為推薦CV的要求，則需要基于當前技術水平導出推薦CV。

1.2.2 基于當前技術水平模式

基于當前技術水平模式適用于無BV數(shù)據(jù)的檢驗項目，或有BV數(shù)據(jù)卻無法使用基于BV導出的性能規(guī)范作為推薦性能規(guī)范的檢驗項目。

1）TEa的推導。百分差值分布曲線總體上呈近似正態(tài)分布，且中位數(shù)在0附近，數(shù)值有正有負，可將各批號所有實驗室百分差值的第10百分位數(shù)（P10）～第90百分位數(shù)（P90）作為該批號80%實驗室的百分差值分布區(qū)域。根據(jù)公式：TEa當前=1/2×（P90-P10）[7]，計算當前技術水平TEa。為讓大多數(shù)實驗室可以通過要求，取各批號中最大的TEa當前作為推薦TEa。

2）CV的推導。在各項目的IQC數(shù)據(jù)中，每個批號“當月在控CV”的第80百分位數(shù)（P80）可作為該批號基于當前技術水平推導出的允許CV當前。為讓大多數(shù)實驗室可以通過要求，取各批號最大的CV當前作為推薦CV。

1.2.3Bias的導出

將Westgard提出的總誤差計算公式轉(zhuǎn)化為：|Bias|≤TEa-z×CV（z通常為1.65）[11]，通過代入導出的推薦TEa和允許CV，計算出|Bias|的最大值。

2 結(jié)果

2.1 各檢驗項目參加實驗室情況

2020—2022年，22個內(nèi)分泌檢驗項目中，參加實驗室數(shù)最多的項目是促甲狀腺激素（3 555家），最少的是硫酸脫氫表雄酮（291家）。見表2。

表2 22個內(nèi)分泌檢驗項目各年參加實驗室數(shù) 家

2.2 基于BV導出的性能規(guī)范

基于BV導出的性能規(guī)范見表3。對有BV數(shù)據(jù)的19個檢驗項目，分別計算各項目各批號質(zhì)控品百分差值通過率和當月在控CV通過率，其分布情況見表4。有13個檢驗項目使用基于BV導出的性能規(guī)范作為推薦性能規(guī)范；胰島素項目僅使用基于BV推薦的CV；有5個項目（游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、總甲狀腺素、黃體生成素、硫酸脫氫表雄酮）未推薦基于BV導出的3個水平性能規(guī)范（太嚴或太寬松），見表5。

表3 基于BV導出的性能規(guī)范 %

表4 19個檢驗項目基于BV的3個水平百分差值和當月在控CV通過率 M，%

表5 各檢驗項目推薦的TEa、允許CV、允許Bias %

2.3 基于當前技術水平導出的性能規(guī)范

本研究有3個檢驗項目（維生素B12、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素）未查到相關BV數(shù)據(jù)，有6個檢驗項目（游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、總甲狀腺素、黃體生成素、胰島素和硫酸脫氫表雄酮）未推薦基于BV導出的TEa，這9個檢驗項目基于當前技術水平推薦TEa。分別計算上述9個檢驗項目各批號百分差值的P10、P90和TEa當前，結(jié)果見表6。本研究有8個檢驗項目（維生素B12、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、總甲狀腺素、黃體生成素、硫酸脫氫表雄酮）需要基于當前技術水平推薦允許CV，分別計算各項目各批號當月在控CV的P80，取各批號最大的P80作為推薦CV。

表6 基于當前技術水平導出的性能規(guī)范 %

2.4 允許Bias的推薦

將Westgard提出的總誤差計算公式轉(zhuǎn)化為下述公式：|Bias|≤TEa-z×CV（z通常為1.65），代入導出的推薦TEa和允許CV，計算出推薦的允許Bias。見表5。

3 討論

本研究根據(jù)意大利米蘭會議最新確定的性能規(guī)范設定模式，基于BV和基于當前技術水平模式導出性能規(guī)范，參加實驗室眾多，且有EQA和IQC大量數(shù)據(jù)的支持，因此推薦的性能規(guī)范較為合理。

基于BV 導出性能規(guī)范的模式已經(jīng)較為成熟，直接受個體內(nèi)BV（CVI）和個體間BV（CVG）的影響。本研究所用的BV數(shù)據(jù)來源于國外，所以在基于BV推薦性能規(guī)范時要結(jié)合我國實驗室的情況，因此有些項目雖然滿足1個或多個水平的要求，但并未推薦。例如：游離三碘甲狀腺原氨酸 、游離甲狀腺素、總甲狀腺素和硫酸脫氫表雄酮4個項目，基于BV適當水平和最低水平的百分差值通過率均超過80%，若是推薦這個TEa，將給實驗室允許CV的設定帶來很大壓力；胰島素和黃體生成素這2個項目，基于BV的3個水平的百分差值通過率均超過80%，但相應的TEa或有些嚴格或過于寬松。鑒于以上情況，并未推薦基于BV導出的TEa，但在基于當前技術水平推薦TEa時，7個項目計算出的TEa當前也比較嚴格，因此推薦了2022年國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心EQA使用的評價標準[12]。基于當前技術水平推薦TEa仍需深入研究，以提供更為客觀、合理的方法。

本研究也存在不足。首先，EQA數(shù)據(jù)百分差值部分，百分差值通過率普遍較高，且基于當前技術水平推薦的TEa較為嚴格，目前的EQA評價多采用分組（儀器或試劑）的方式，靶值是由參加者確定的公議值[13]（穩(wěn)健平均值），說明實驗室同一檢測系統(tǒng)結(jié)果的一致性較好。EQA可以反映實驗室的當前檢驗水平，但也存在一定的局限性。其次，IQC數(shù)據(jù)CV部分。由于參加實驗室使用的質(zhì)控品、方法、儀器和試劑不同，上報的CV會有較大的差異，可能導致部分項目推薦的允許CV較大。第三，理想情況下，對任一分析物進行測定最為科學的方法是根據(jù)不同的濃度水平設定不同的性能規(guī)范，但在實際工作中這樣做難度較大。澳大利亞皇家病理學家學會質(zhì)量保證計劃[14]部分項目的評價標準設定了特定的濃度分界點，大于此分界點以百分位數(shù)表示，小于此分界點則用絕對值表示。第四，本研究用來計算推薦允許Bias的公式是以Westgard提出的總誤差計算公式為基礎轉(zhuǎn)化而來的。正確度驗證計劃可以獲得真正的偏移，但是由于目前開展的計劃有限，參加的實驗室較少，本研究根據(jù)Westgard提出的總誤差計算公式得出偏移，可為實驗室進行方法確認與性能驗證提供數(shù)據(jù)參考，鼓勵更多的臨床實驗室參與，從而為更多檢驗項目制定更為客觀、合理的允許Bias。

實驗室在制定性能規(guī)范的時候，應同時考慮TEa、允許CV和允許Bias。確定CV時，TEa制定得太寬，不利于實驗室的質(zhì)量改進，檢測結(jié)果敏感性不足以反映患者病情的變化，無法進行重大醫(yī)療決策；TEa制定得太嚴格，可能給實驗室本身造成過大的壓力。實驗室可通過轉(zhuǎn)化為西格瑪水平［σ=（TEa-Bias）/CV］，用西格瑪度量進一步評價檢驗項目的性能，選擇適合的質(zhì)控規(guī)則[15]。