中醫藥治療EGFR-TKI相關皮疹結局指標及評價工具的現狀分析*

田雪琪，王喆，焦麗靜，2，龔亞斌，許玲，3**

（1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院 上海 200437；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院中西醫結合腫瘤轉化研究所 上海 200437；3.中國中醫藥循證醫學中心腫瘤疾病項目組 上海 200437）

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor kinase inhibitor，EGFR-TKI），如吉非替尼、奧希替尼，是目前EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療藥物[1]，然其不良反應也嚴重影響患者的生活質量。痤瘡樣皮疹是EGFR-TKI發生率最高的不良反應（15.50%-89.10%）[2]，因EGFR的活性被抑制，觸發細胞內信號轉導通路的級聯反應而引起，常于服藥1-2周后發生于面、胸、上背部，嚴重時可遍及全身[3]，其嚴重程度與EGFR-TKI治療效果呈正相關[4]。臨床表現為膿皰樣皮疹或紅色丘疹，伴有皮膚瘙癢、觸痛，影響患者生活、睡眠和治療進度[5-6]。

該病的臨床和病理學特征與尋常痤瘡不同，尋常痤瘡是由毛囊不同深度的炎癥及其他繼發性反應導致的，初發為白頭或黑頭粉刺，伴炎性丘疹、結節和囊腫[7]。但目前該病臨床推薦治療手段與尋常痤瘡一致，即早期預防、應用抗生素、糖皮質激素等，以處理炎癥反應為主[8]，療效欠佳，停藥后癥狀易反復[9]。中醫認為其為藥疹，主因風、熱、濕、毒、瘀等郁于皮膚而發[2]。近年來，多項臨床研究[9-11]表明中醫藥干預可減毒增效，明顯減輕皮疹臨床癥狀。

隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）對于臨床指南形成和臨床實踐具有重要意義[12]，臨床結局指標反映患者感覺、功能、生存狀態的疾病臨床終點[13]。選擇合適的結局指標集可增強試驗設置的嚴謹性、減少選擇性報告偏倚、使研究結果更能指導臨床決策[14-15]。本研究通過分析中醫藥治療EGFR-TKI相關性皮疹中RCT的結局指標使用現狀，以期為規范臨床結局指標和評價工具的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型為臨床隨機對照試驗；研究對象為EGFR-TKI所致皮疹的患者；干預措施為中藥單獨或聯合其他藥物/常規治療方案，對照組不做限制；納入研究采用的所有結局指標。

1.2 排除標準

僅研究中藥預防EGFR-TKI相關皮疹的RCT；醫案經驗；基礎研究；系統評價；綜述；會議論文。

1.3 檢索方法

雙人檢索CNKI（中國知網）、WanFang（萬方）、VIP（維普）、SinoMed、PubMed、Cochrane Library和Embase數據庫，檢索時間為建庫至2022年4月。中文庫檢索采用主題詞檢索：“EGFR-TKI”、“表皮生長因子受體拮抗劑”、“皮疹”、“中醫”、“中藥”、“隨機對照試驗”。英文庫檢索采用MeSH詞表：“randomized controlled trial”[MeSH]、 “medicine，Chinese traditional”[MeSH]、“skin rash”[MeSH]、“EGFR-TKI”。通過NoteExpress V3.2.0.6941軟件進行文獻整理和分類。

1.4 文獻篩選與資料提取

2位作者嚴格按照納排標準獨立篩選文獻、提取資料、核對，如有分歧，經討論商定。采用Microsoft Excel 2019提取信息，包括納入研究的基本信息（作者姓名、文章題目、發表年份、干預措施）、結局指標及測量工具、測量時間等。

1.5 統計分析

匯總結局指標，分析中藥治療EGFR-TKI相關皮疹RCT中結局指標的分類及應用頻次、測量時點、測量方法及工具。具體流程見圖1。

圖1 研究總流程圖

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得2241篇相關文獻，根據納排標準篩選，最終納入40篇RCTs研究，共計2528例患者。見圖2。

圖2 文獻篩選流程

2.2 納入研究的方法學特征及風險偏倚評估

40個RCTs共納入2528例患者，平均每個RCT樣本量63.20（26-104）例。1項為3中心試驗，3項為2中心試驗，余36項為單中心試驗。所有試驗均未對受試者、研究者實施盲法。僅有23篇（57.50%）詳細報告隨機序列產生方法，其中數字隨機表法最常用（20項，50.0%），此外還有抽簽法（2項，5.00%），拋硬幣法（1項，2.50%）。圍繞Cochrane工具的7個評價條目對40項RCTs進行風險偏倚評估，如表1。

表1 RCT研究偏倚風險評估（數量/個，%）

2.3 納入研究的臨床特征

納入研究的具體特征見表2。

表2 納入研究的基本特征

2.3.1 發表年份

納入的文獻發表時間為2009-2022年。隨時間推移，發文數量整體呈上升趨勢。

2.3.2 干預措施

40項RCTs的試驗組均采用了中醫藥治療，其中23項（57.50%）中藥內服，3項（7.50%）中藥外洗，7項（17.50%）中藥外敷，7項（17.50%）中藥內服合并外用；33項（82.50%）使用中藥湯劑，7項（17.50%）使用中成藥，合并使用耳穴貼壓的2項（5.00%），合并使用中藥霧化的1項（2.50%）。

2.3.3 中醫證型

共有33項（82.50%）RCT報道了EGFR-TKI相關性皮疹的中醫證型、治法，證型分別包括：風熱證，濕熱證，陰虛證，肺經熱毒證，熱毒傷陰證，血熱蘊結證，脾虛熱毒證，肺胃熱毒證，肺胃燥熱證，熱毒蘊結證，熱毒蘊肺證，風濕熱毒證，陰虛內熱證，陰虛兼熱毒證，氣血虧虛兼風熱證，肺氣虧虛、熱毒蘊結證，肺陰虧虛、血熱毒蘊證，陰虛內熱、血燥生風證，氣陰兩虛、痰瘀互結兼熱毒證，氣陰兩虛、夾雜風濕瘀熱毒證，正虛邪實夾雜證，稟性不耐、血熱內蘊證，稟賦不耐、藥毒內侵證，毒入營血化熱證。

2.3.4 療程

40項RCTs的療程為4天-3月不等，34項（85.0%）療程在2周-1月。

2.4 結局指標測量時點

40項（100%）研究于治療前和療程結束時測量結局指標，在此基礎上，各有6項研究于治療期間測量1-2次、療程后隨訪測量，隨訪時間2周-6月不等。見表3。

2.5 結局指標分類

40項RCTs采用32種結局指標，使用187次。平均每個研究使用4.675（1-10）個結局指標。應用率前5的指標是：臨床有效率（90.00%）、治療前后皮疹等級（50.00%）、中醫證候有效率（42.50%）、DLQI（37.50%）、中醫證候評分（35.00%）。

按結局指標的功能屬性分為7個指標域：癥狀/體征（37.97%）、生活質量（17.65%）、安全性評價（13.37%）、中醫癥狀/證候（16.58%）、遠期預后（1.60%）、血生化指標（9.09%）、其他（3.74%）。見表4及圖3。

表4 結局指標應用頻次分布

圖3 結局指標集

2.6 評價工具及要素

2.6.1 EGFR-TKI相關性皮疹分級評估工具

EGFR-TKI相關性皮疹分級及療效評價標準參考癌癥支持治療多國協會（The Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）標準、常見不良反應事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）3.0及4.0等。見表5。

表5 皮疹分級評估工具應用情況

2.6.2 生活質量量表

生活質量測量工具在選擇上高度集中在QLDI（37.5%）和KPS（27.5%）量表上。見表6。

表6 生活質量量表應用情況

2.6.3 中醫證候評分要素

14項（35.0%）研究采用中醫證候評分，癥狀應用以皮損累計部位數（30.0%）、皮疹顏色、皮損程度、疼痛及瘙癢、舌象、脈象、皮損面積估算（均為27.5%）為主。見表7。

表7 中醫證候評分要素應用頻次表

3 討論

3.1 RCT方法學設計的不足及建議

中醫藥治療EGFR-TKI相關性皮疹的臨床研究發文逐漸增多，眾多臨床研究中，有以下設計不足：①忽視主觀結局指標的盲法測量。本研究40個RCTs中，均未有試驗提到盲法設置。盲法測量結局指標，可降低風險偏倚[53]，尤其當采用主觀結局指標時，如患者報告結局DLQI評分，忽視盲法則很可能對結果產生安慰劑效應或霍桑效應[54]。②隨機方法未能明確報告。所有納入研究都在正文或摘要中寫有“隨機”字樣，有17篇未能報告隨機序列產生方法，影響研究質量。③研究設計多為小樣本、單中心的試驗，樣本的代表性存在局限性[55]。

納入的RCTs中，均于治療前測量以了解EGFRTKI相關性皮疹輕重和基線情況，除此之外，40項研究共報告了18種測量時點，測量時點跨度從4天-6個月。測量時點差距過大影響各RCT的結果對比，降低更高等級循證證據的可能性及可信度[56]。而對于不同分級的測量時點設置沒有區別，表明臨床研究對EGFR-TKI相關性皮疹結局指標的測量時點及臨床病情緩解趨勢認識不足。

建議：中醫藥治療EGFR-TKI相關性皮疹的RCT目前仍存在較多不足，影響研究質量和循證價值。建議重視試驗設計的過程，開展多中心、大樣本的臨床試驗，重視主觀結局指標的盲法設置，降低偏倚風險。此外，根據前期臨床觀察或預實驗結果設置適宜的療程和多層次、多階段的測量時點，讓研究結果更好的指導臨床應用。

3.2 結局指標存在的不足及建議

EGFR-TKI相關性皮疹的臨床和病理學特征與尋常痤瘡不同，尋常痤瘡是由毛囊不同深度的炎癥及其他繼發性反應造成的，初發損害常為白頭或黑頭粉刺，伴炎性丘疹、結節和囊腫，而該病是由于對濾泡及濾泡間細胞表皮生長信號傳導通路的抑制,臨床表現為膿皰樣皮疹或紅色丘疹，伴有皮膚瘙癢、觸痛。病理研究表明，EGFR-TKI相關性皮疹患者的TNF-α、IL-6、IL-10等因子的表達顯著上升，說明炎癥反應是導致皮疹的因素之一[57]。該病屬于《皮膚病學》藥疹的范疇，中醫學也稱“藥毒疹”。《黃帝內經》曰：“勞汗當風，寒薄為皶，郁乃痤”“汗出見濕，乃生痤痱”。肺癌患者多表現為氣陰兩虛之癥候，中醫認為，EGFR-TKI制劑性熱，患者服用后，熱毒蘊結于體內，上傳于肺，肺主皮毛，熱毒熏蒸肺陰，外傳皮毛，發為皮疹[49]。本文對納入的40項RCTs中共有33項研究報道了中醫證型，主要證素有風熱、熱毒、濕熱、血熱、陰虛、氣虛等，與2019年《EGFR-TKI不良反應管理專家共識》[2]報道的辨證分型肺經風熱證、腸胃濕熱證、陰虛內熱證、瘀熱痰結證近似。其中，皮疹分級較高的患者，多兼見熱毒型[27]。中醫藥治療EGFR-TKI相關性皮疹較對照組基礎治療具有獨特優勢，不僅可提高治療有效率、生活質量評分，明顯改善疼痛、瘙癢等癥狀，還可縮短皮疹首次緩解時間，將停藥后復發時間推遲1-2周[27,49]。但目前對中醫癥候的評估主要圍繞皮疹的面積、顏色、瘙癢、疼痛上，缺乏證候相關的全身癥狀療效評價。

EGFR-TKI相關性皮疹的結局指標按功能屬性分為7個指標域：癥狀/體征、生活質量、安全性評價、中醫癥狀/證候、遠期預后、血生化指標、其他。其中，癥狀有效率為主要評價指標。同時，它的疾病特色決定了其與主觀感受密切相關，故臨床上除評估癥狀以外，還重視生活質量評價，輔以中醫證候、安全性評價、生化指標等，從多個視角全面地評價中藥的療效及安全性。

中醫證候有效率及安全性評價的報告過度簡化。“中醫證候有效率”為主要結局指標，同時也是復合結局指標，包含了皮疹顏色、面積、瘙癢、疼痛等一組癥狀總積分變化。本研究納入的RCTs中，33項報道有效率，但僅有3項報道了單一癥狀瘙癢、疼痛的療效。由于沒有完整報告復合結局中單個結局的數據，不能反映中醫藥對單個癥狀的療效，同時從統計學角度來看，數據的再利用性也較差[58-60]。本研究所納入RCT觀察不良反應的10篇（25.00%），提及的不良反應事件信息均較簡單，不良反應的處理也被研究者省略或簡化，不符合不良反應的報告規范。

缺乏對治療時間窗的評價，忽略對疾病的全程觀察與管理。在無藥物干預情況下，皮疹的發展呈現一定趨勢，于出現后第1-3周逐漸加重，3-4周時最為嚴重，平均37.5天后皮疹開始出現緩解[61]，而在藥物干預下緩解趨勢尚未有研究闡明。納入的研究中，僅有5項記錄了首次緩解時間，1項記錄了中醫癥狀持續時間，2項記錄了停藥后復發時間，對于評價藥物的起效時間、用藥療程、復發間隔時間、復發率、復發嚴重程度和殘留癥狀等結局指標上報道不足。

建議：病理特征、癥狀特點、病程等是EGFR-TKI相關性皮疹與尋常痤瘡的重要鑒別點，亦是臨床研究的重點研究方向。在臨床研究中，需重點關注藥物干預下EGFR-TKI相關性皮疹的癥狀特點隨療程的變化特點，在對有效率的報告中重視單一證候要素療效的報告，以及藥物的起效時間、用藥療程、復發等問題。此外，安全性評價指標應詳細描述不良事件及發生頻率、時長和程度、合并用藥、停藥或其他處理等[62]。作為客觀結局指標，生化指標具有易獲得、客觀性強等優勢，但是尚無研究證明客觀結局指標與EGFR-TKI相關性皮疹的嚴重程度具有較強的關聯性，依據文獻支持和指標使用的頻率，可使用CRP作為次要指標[63]。

3.3 結局指標評價工具的不足及建議

在量化評估EGFR-TKI相關性皮疹的嚴重程度方面，分級標準相對于生化指標更實用、方便，并且與疾病的嚴重程度和臨床療效評價有較好的相關性。隨著醫療理念的轉變，臨床療效評價方法逐漸從單一的理化指標轉變為對患者生理-心理-社會活動度的綜合評價。另一方面，研究表明，皮疹對患者的實際影響比分級所建議的要大[8]。因此，在EGFR-TKI相關性皮疹分級的基礎上，結合生活質量量表來評價患者綜合情況已成為趨勢。

目前多采用有效率為主要結局指標，以分級作為皮疹嚴重程度的評估標準，以降級作為藥物治療皮疹有效（緩解/痊愈）的評價標準。EGFR-TKI相關性皮疹分級標準多樣，需統一使用公認的信度、效度均佳的標準。目前以兩類分級標準的使用較為廣泛，一是MASCC，將皮損數量作為分級主要標準，7項RCT使用，另一類是CTCAE系列，主要以皮損體表面積占比作為分級標準，23項RCT使用，另各有1項依據《EGFR-TKI不良反應管理專家共識》、《EGFRI相關皮膚不良反應中國臨床治療指導原則》。

生活質量評價工具的使用較為集中但量表功能相對單一。本研究發現，生活質量測量工具在選擇上高度集中在QLDI（37.5%）和KPS（27.5%）量表上。DLQI是應用最廣泛的皮膚病評價工具，主要評價皮膚病對患者日常活動功能的影響，不能反映患者的情緒和心理[64]，KPS則缺乏評估皮膚毒性對生活質量的特異性影響[65]。因此，需要能夠全面評估患者癥狀、活動功能、心理情緒的生活質量評價工具。

建議：CTCAE和MASCC均根據皮疹嚴重程度及日常生活活動、心理社會活動進行分級，分級與皮膚毒性具有較好的相關性[66]。不同的是，MASCC考慮到了TKI引起的皮疹的特殊的軀體分布。同時，兩者量化標準比較明確，可操作性強，推薦臨床和科研運用，將CTCAE或MASCC降級作為主要結局指標有效率的評價標準。在生活質量量表上，建議使用專為各類靶向藥物皮膚不良反應評估的通用量表，如癌癥治療功能評價-表皮生長因子受體抑制劑-18量表（FACT EGFRI-18），從生理、心理、社會功能等維度針對惡性腫瘤抗EGFR治療相關性皮膚不良反應進行特異性評估，信度、效度和可行性較好[65,67]。此外，疊加使用不同評估維度的生活質量量表也是行之有效的方法。也可結合中醫整體觀念和辨證論治的診療特點，綜合考慮局部皮膚癥狀、全身證候特征等，除納入皮疹部位、數量、色澤等，同時納入全身四診合參癥狀，開發適合中醫藥療效特點的療效評價量表。

3.4 研究的局限性

納入的RCTs整體偏倚風險不低，部分RCTs偏倚風險不明確，影響本研究結果循證等級。同時，本研究未對相關隊列研究、病例對照研究等進行分析。

4 總結

在中醫藥治療EGFR-TKI相關性皮疹的RCT中，應以有效率為主要結局指標，推薦使用CTCAE或MASCC作為分級標準，以降級作為有效率的評估標準；以生活質量、中醫癥狀積分、客觀結局指標、安全性評價作為次要結局指標，生活質量評價時關注患者的患者癥狀、活動功能、心理情緒，重視中醫單一癥候療效、安全性評價的詳細描述，客觀結局指標中推薦使用CRP。在臨床研究中，關注臨床表現及病程管理，突出中醫藥在治療EGFR-TKI相關性皮疹上改善癥狀的優勢和病程管理的特色，與尋常痤瘡臨床治療相區別。在試驗設計方面，應通過盲法、隨機設計降低偏倚風險做好頂層試驗方案設計、完善優化結局指標及評價標準的選擇和規范，建立體現中醫藥學科優勢、符合中醫診療思維、具有循證價值的中醫藥核心結局指標集，提高研究結局指標的實用性和研究的價值。