基于Th17/Treg平衡軸探討中醫(yī)藥治療慢性蕁麻疹的作用及機(jī)制研究*

張勇龍，逯子衡，林曉云，王艷君

（河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 石家莊 050011）

慢性蕁麻疹（Chronicurticaria，CU）是指皮膚、黏膜反復(fù)出現(xiàn)瘙癢性風(fēng)團(tuán)樣丘疹，伴或不伴有血管性水腫，水腫持續(xù)時(shí)間一般小于24 h，病程大于6周以上的自身免疫性皮膚病[1]。好發(fā)于春夏之季，任何年齡段人群均可發(fā)病，發(fā)病率為0.5%-5%，男女比例為1:2[2-3]。CU的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)方面，包括自身免疫、非免疫、炎癥感染、氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)缺陷、凝血及補(bǔ)體系統(tǒng)等病理機(jī)制途徑[4]。學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)中肥大細(xì)胞激活后脫顆粒，釋放組胺等炎性因子，引起血管擴(kuò)張及血管通透性增加，導(dǎo)致真皮層水腫是CU發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[5]。然而，CU發(fā)病不僅與IgE介導(dǎo)的體液免疫有關(guān)，與細(xì)胞免疫亦密切相關(guān)。研究證實(shí)T淋巴細(xì)胞及其亞群功能紊亂是CU發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，經(jīng)典理論認(rèn)為，1型輔助性T細(xì)胞/2型輔助性T細(xì)胞失衡與其發(fā)病密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體受到變應(yīng)原刺激后，導(dǎo)致以Th2為主導(dǎo)的免疫應(yīng)答，Th2能促進(jìn)B細(xì)胞對(duì)免疫球蛋白E的合成，引起一系列變態(tài)反應(yīng)[6]。輔助性T細(xì)胞17（Helper T cells 17，Th17）與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells，Treg）在免疫平衡調(diào)節(jié)過(guò)程中亦扮演重要角色。最新研究數(shù)據(jù)顯示[7]，CU的誘發(fā)與Th17/Treg免疫失衡之間具有一定聯(lián)系，Th17/Treg免疫失衡很可能是CU潛在的機(jī)制及治療靶點(diǎn)。

臨床上常將抗組胺藥作為首選藥物，通過(guò)與細(xì)胞上的組胺受體位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)，阻止組胺直接作用于靶細(xì)胞，從而起到抗過(guò)敏作用[8]。但第一代抗組胺藥存在嗜睡、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的日常生活；第二代抗組胺藥雖無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用，但具有心臟毒性[9]。且只有不到39%的病人對(duì)第二代抗組胺藥的標(biāo)準(zhǔn)劑量有效[10]。雖針對(duì)難治性蕁麻疹可使用如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素及免疫抑制劑等多種療法，但仍然不能從本質(zhì)上解決復(fù)發(fā)問(wèn)題，且西藥治療也存在個(gè)體差異、藥物副反應(yīng)、耐藥性等諸多因素的限制，治療效果并不理想，因此尋求更加有效的治療靶點(diǎn)及治療方法尤為重要[8]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)CU病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)比較全面，中醫(yī)藥治療CU有著悠久的歷史，具有多成分、多靶點(diǎn)的干預(yù)優(yōu)勢(shì)。隨著細(xì)胞分子水平、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等的深入探索，逐漸賦予了中醫(yī)藥現(xiàn)代科學(xué)屬性。近年來(lái)，中醫(yī)藥學(xué)科以Th17/Treg失衡為切入點(diǎn)，開展了大量中醫(yī)藥干預(yù)Th17/Treg平衡的作用及機(jī)制研究，并且取得了一定成果。本文主要對(duì)關(guān)于中藥復(fù)方、中藥有效成分或單味中藥對(duì)CU以及相關(guān)免疫性疾病中Th17/Treg失衡影響作用的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)和分析。

1 Th17細(xì)胞促炎功能在CU疾病機(jī)制中作用

1.1 Th17細(xì)胞免疫學(xué)功能

Th17細(xì)胞是機(jī)體促炎性反應(yīng)機(jī)制的重要細(xì)胞，更是引發(fā)某些自身免疫性疾病的重要效應(yīng)細(xì)胞，主要通過(guò)產(chǎn)生多種特殊的細(xì)胞因子發(fā)揮其免疫學(xué)效應(yīng)，包括IL-17、IL-23等[11]。Th17細(xì)胞的分化及相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生與其核內(nèi)表達(dá)視黃酸相關(guān)孤兒受體γt（Retinoic acid-related orphan receptorγt，RORγt）、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT-3）關(guān)系密切[12]。IL-17可刺激巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，導(dǎo)致并放大炎癥反應(yīng)，IL-17觸發(fā)IL-6的釋放可依次激活STAT-3途徑，繼而激活核因子NF-κB途徑參與免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[13]。IL-23可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，是Th17細(xì)胞發(fā)育的必要前提，維持體內(nèi)Th17細(xì)胞的穩(wěn)定與增殖[14]。

以上研究提示，IL-17具有較強(qiáng)的促炎功能，引起炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生與加重；IL-23具有促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞增殖、活化作用，共同維持Th17細(xì)胞的免疫功能。

1.2 Th17細(xì)胞與CU疾病機(jī)制

Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子與CU發(fā)病聯(lián)系緊密，Milovanovic等[15]認(rèn)為IL-17可直接作用于B細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)IgE的產(chǎn)生和IgE漿細(xì)胞的分化。可通過(guò)誘導(dǎo)核因子κB抑制因子α降解，隨后將P50徹底轉(zhuǎn)移到B細(xì)胞核中，進(jìn)而誘導(dǎo)胞苷脫氨酶和種系轉(zhuǎn)錄，從而刺激增加了純化的B細(xì)胞中IgE類型轉(zhuǎn)換重組增加IgE的生成。報(bào)道顯示，Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17激發(fā)炎性反應(yīng)的作用機(jī)制可能是通過(guò)MAPK和NF-κB信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮，增加IL-6、IL-8等炎性因子分泌，誘導(dǎo)炎癥部位中性粒細(xì)胞遷移，進(jìn)而引發(fā)白三烯等一系列炎性因子釋放，致使肌膚、黏膜小血管擴(kuò)張及通透性升高，導(dǎo)致真皮水腫，并誘發(fā)瘙癢、風(fēng)團(tuán)等CU常見皮膚癥狀[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)，CU患者皮膚中CD4+T細(xì)胞和肥大細(xì)胞中Th17細(xì)胞和IL-17表達(dá)增加，這一結(jié)果支持在CU發(fā)病機(jī)制中T細(xì)胞的主導(dǎo)地位，且研究提示對(duì)于大劑量抗組胺藥、類固醇和奧馬利珠單抗未能達(dá)到預(yù)期效果的CU患者，應(yīng)將抗IL-17A（塞庫(kù)單抗）作為一種新的治療策略，可在未來(lái)的大量研究中進(jìn)行探索，進(jìn)而說(shuō)明Th17細(xì)胞與CU發(fā)病關(guān)系密切[18-19]。

以上研究提示，在未來(lái)針對(duì)更多患者的治療中，應(yīng)將IL-17、IL-23作為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究[20]，為中醫(yī)藥多靶點(diǎn)治療CU提供新的科學(xué)依據(jù)。

2 Treg細(xì)胞抑炎功能在CU疾病機(jī)制中的作用

2.1 Treg細(xì)胞免疫學(xué)功能

Treg細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的一種新亞群，通過(guò)抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮非特異性免疫作用，維持免疫自我耐受和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[21]。叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead box protein 3，F(xiàn)oxP3）作為Treg細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子，受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）調(diào)控，因此TGF-β介導(dǎo)來(lái)自原始CD4+T細(xì)胞的Treg細(xì)胞的分化和發(fā)育[22]。Treg細(xì)胞控制炎癥反應(yīng)的途徑主要是通過(guò)其分泌的細(xì)胞因子IL-10、IL-35和TGF-β1來(lái)發(fā)揮，這些細(xì)胞因子在抑制免疫反應(yīng)和炎癥中起主要作用[23]。IL-10通過(guò)STAT-3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)Treg細(xì)胞的分化和功能，抑制Th17細(xì)胞分化[24]。IL-35能夠抑制RORγt激活，限制IL-17的表達(dá)，降低Th17細(xì)胞活性，有利于誘導(dǎo)Treg細(xì)胞群的增殖[25-27]。在免疫和炎癥疾病期間，IL-10、IL-35、TGF-β對(duì)Treg細(xì)胞增殖的正向趨化作用和對(duì)Th17型免疫應(yīng)答的抑制作用，共同維持Th17/Treg免疫平衡。

2.2 Treg細(xì)胞與CU疾病機(jī)制

CU患者臨床上常見的肌膚紅斑、丘疹正是由肥大細(xì)胞脫顆粒所分泌的炎性因子而誘發(fā)。Treg細(xì)胞與肥大細(xì)胞脫顆粒的過(guò)程密切相關(guān)，具體作用機(jī)制可能為T細(xì)胞共刺激分子OX40作為Treg細(xì)胞表面受體，能夠與肥大細(xì)胞表面的同源配體OX40L相互作用，導(dǎo)致肥大細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺昔含量升高，限制Ca2+內(nèi)流，影響肥大細(xì)胞脫顆粒過(guò)程，避免過(guò)敏反應(yīng)[28]。Arshi等[29]發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，CU患者血清CD4+CD25+FOXP3+T細(xì)胞頻率明顯降低，提示Treg細(xì)胞數(shù)量減少可能是導(dǎo)致CU發(fā)病因素之一。龔業(yè)青等[30]的研究顯示，與健康人群對(duì)比，CU患者血清CD4+CD25+T細(xì)胞比例顯著升高，可能是由于其功能缺失，導(dǎo)致數(shù)量的短暫性增高，以彌補(bǔ)其功能缺陷。羅芳芳等[31]發(fā)現(xiàn)，CU患者血清IL-35表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度水平呈負(fù)向相關(guān)，TGF-β1水平與病情嚴(yán)重水平呈正向相關(guān)，證實(shí)血清IL-35和TGF-β1水平可反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度。

以上研究表明，Treg細(xì)胞的數(shù)量減少或功能缺陷在CU發(fā)作過(guò)程中至關(guān)重要，通過(guò)檢測(cè)其細(xì)胞數(shù)量及其相關(guān)細(xì)胞因子如IL-35和TGF-β1水平有利于反應(yīng)CU的病情嚴(yán)重程度，對(duì)臨床診治具有重要價(jià)值。

3 Th17/Treg失衡在CU疾病機(jī)制中的影響

Th17和Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能的穩(wěn)定在免疫環(huán)境平衡中具有重要作用，誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的Th17細(xì)胞和抑制自身免疫反應(yīng)的Treg細(xì)胞是兩類功能完全不同的CD4+T細(xì)胞，兩者數(shù)量和功能存在相互競(jìng)爭(zhēng)拮抗關(guān)系，比例失衡則引起免疫應(yīng)答異常[32]。Th17細(xì)胞的分化亦受IL-6和TGF-β的調(diào)控，IL-6和TGF-β同時(shí)存在的狀態(tài)下激活STAT3，誘導(dǎo)RORγt表達(dá)，促使活化的CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化；抑制IL-6將導(dǎo)致Th17細(xì)胞分化減少[33-34]。TGF-β1對(duì)Th17/Treg平衡的調(diào)節(jié)具有雙向性：在生理?xiàng)l件下，TGF-β1促進(jìn)Foxp3與RORγt的結(jié)合，抑制Th17細(xì)胞的發(fā)育，促進(jìn)Treg細(xì)胞的發(fā)育；在促炎因子存在時(shí)，TGF-β1可破壞Foxp3對(duì)RORγt的抑制作用，促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[35]。Th17和Treg細(xì)胞分別是機(jī)體促炎和抑炎的兩類細(xì)胞，二者之間平衡紊亂是許多炎性及自身免疫性疾病的關(guān)鍵影響因素。

CU發(fā)病與誘導(dǎo)炎性反應(yīng)及自身免疫性疾病發(fā)生的Th17細(xì)胞和維持免疫耐受和抑制自身免疫性疾病發(fā)生的Treg細(xì)胞關(guān)系密切，當(dāng)Th17細(xì)胞數(shù)量增多，Treg細(xì)胞數(shù)量減少，CU的發(fā)病率則顯著增加。朱慧蘭等[36]發(fā)現(xiàn)CU活動(dòng)期組PBMC FOXP3mRNA表達(dá)水平明顯升高，PBMC RORγt mRNA表達(dá)水平顯著降低。據(jù)此推測(cè)，F(xiàn)OXP3與RORγt相互拮抗作用導(dǎo)致Th17/Treg細(xì)胞失衡可能是CU發(fā)生的原因之一。秦凱煒等[37]發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比較，CU患者血清IL-35表達(dá)水平較低，IL-17表達(dá)水平較高；且血清IL-35表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)向相關(guān)，IL-17、TGF-β1表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度呈正向相關(guān)。郭俊青[38]發(fā)現(xiàn)CU患者組血清中IL-17、IL-23表達(dá)高于正常人群，IL-35的表達(dá)低于正常人群，且血清IL-17、IL-23的表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度評(píng)分呈正向相關(guān)；血清IL-35的表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度評(píng)分呈負(fù)向相關(guān)。

以上研究說(shuō)明，CU發(fā)病與Th17/Treg細(xì)胞免疫應(yīng)答紊亂失衡關(guān)系密切。當(dāng)誘導(dǎo)炎性反應(yīng)及自身免疫性疾病發(fā)生的Th17細(xì)胞數(shù)量增加，維持免疫耐受和防止自身免疫性疾病發(fā)生的Treg細(xì)胞數(shù)量減少，CU的發(fā)病率則顯著升高，提示若Th17/Treg失衡狀態(tài)得到糾正則有利于CU的治療及預(yù)后。

4 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡

4.1 中醫(yī)藥復(fù)方調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡

實(shí)驗(yàn)研究及臨床試驗(yàn)表明，金蟬止癢膠囊、清疹方、祛風(fēng)清熱飲、玉屏風(fēng)散、四物消風(fēng)散、加味荊防方、養(yǎng)血定風(fēng)湯、當(dāng)歸四逆湯、當(dāng)歸飲子、加味三甲散等具有調(diào)節(jié)CU患者Th17/Treg平衡的作用，其功效主要包括祛風(fēng)除濕、清熱解毒、養(yǎng)血活血、益氣固表、止癢等。

金蟬止癢膠囊是由金銀花、梔子、黃芩、苦參、黃柏、龍膽等研制成粉末的膠囊制劑，發(fā)揮清熱解毒，燥濕止癢的作用，常用于濕熱內(nèi)蘊(yùn)所引起的蕁麻疹、皮炎等皮膚瘙癢癥狀。葉峻宏等[39]研究發(fā)現(xiàn)金蟬止癢膠囊能夠顯著降低血清IL-17水平，且臨床療效優(yōu)于口服鹽酸依匹斯汀片組，提示金蟬止癢膠囊可通過(guò)降低IL-17的表達(dá)，調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，改善CU患者臨床癥狀。

瑤醫(yī)清疹方由浮萍、虎杖、不出林、燈心草、扁骨風(fēng)、九節(jié)風(fēng)等組成，具有祛風(fēng)除濕、清熱解毒、啟關(guān)透竅之功，為瑤醫(yī)治療蕁麻疹風(fēng)邪為患的古方。羅秋香等[40]研究發(fā)現(xiàn)瑤醫(yī)清疹方可降低外周血Th17、IL-17、Th17/Treg細(xì)胞比值較治療前降低，且低于皮敏消膠囊聯(lián)合依巴斯汀組；IL-35、Treg均較治療前升高，且高于皮敏消膠囊聯(lián)合依巴斯汀組，提示清疹方可通過(guò)調(diào)節(jié)CU患者血清IL-17、IL-35的調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，從而改善臨床癥狀。

祛風(fēng)清熱飲由銀花、連翹、生石膏、生地、土茯苓、白蘚皮等組成，能清熱解毒、祛風(fēng)止癢，是治療風(fēng)熱犯表型蕁麻疹的常用方。劉海琴等[41]發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)清熱飲用于CU患者的治療中能降低外周血白細(xì)胞中的NF-κB的mRNA含量、血清IL-17水平，且改善程度優(yōu)于西替利嗪組，其作用機(jī)制可能是祛風(fēng)清熱飲能降低CU患者體內(nèi)的NF-κB的mRNA含量，抑制IL-17表達(dá)，糾正Th17/Treg失衡，達(dá)到治療效果。

玉屏風(fēng)顆粒是玉屏風(fēng)散經(jīng)現(xiàn)代工藝加工炮制而成的顆粒制劑，由黃芪、白術(shù)、防風(fēng)等組成，具有益氣固表之功用。同時(shí)藥理研究表明，黃芪[42]、防風(fēng)[43]能有一定的抗炎、抑菌的作用。研究表明[44]，玉屏風(fēng)顆粒可使CU大鼠皮膚中IL-23 mRNA水平及蛋白表達(dá)下降，以中高劑量組療效最佳。其作用機(jī)制可能與其抑制IL-23 mRNA水平及蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡。

四物消風(fēng)散是由《醫(yī)宗金鑒》中的四物消風(fēng)飲化裁而來(lái)，由生地黃、當(dāng)歸、赤芍、川芎、防風(fēng)、蟬蛻等組成，共奏養(yǎng)血補(bǔ)血、疏風(fēng)清熱、祛濕止癢之功。方中白鮮皮[45]、防風(fēng)[46]均有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用。李艷等[47]發(fā)現(xiàn)該方治療血虛風(fēng)燥型CU總有效率高達(dá)73%，臨床研究表明該方可能是通過(guò)降低血清IL-17水平，抑制炎性反應(yīng)，從而達(dá)到治療效果。

荊防方出自皮膚科專家趙炳南，由荊芥、防風(fēng)、蟬衣、僵蠶、浮萍、牛蒡子等組成，可外散風(fēng)熱，內(nèi)清熱毒，使風(fēng)熱之邪從表而解。胡惠清等[48]研究發(fā)現(xiàn)加味荊防方可顯著降低風(fēng)熱型CU患者外周血Th17細(xì)胞的數(shù)量，升高Treg細(xì)胞的數(shù)量，且改善程度優(yōu)于西藥對(duì)照組，推測(cè)可能與機(jī)體Th17/Treg細(xì)胞平衡的重建相關(guān)。

養(yǎng)血定風(fēng)湯由黃芪、當(dāng)歸、生地、赤白芍藥、麥冬、川芎等組成，該方具有滋陰養(yǎng)血，祛風(fēng)止癢之功效，標(biāo)本兼顧。姚放[49]研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血定風(fēng)湯治療血虛風(fēng)燥型CU療效顯著，有效緩解CU患者瘙癢、風(fēng)團(tuán)、皮損等主要臨床癥狀，并推測(cè)該方可能是通過(guò)降低血清IL-17水平，升高血清IL-35水平，恢復(fù)Th17/Treg失衡，達(dá)到理想治療效果。

當(dāng)歸四逆湯為傳統(tǒng)中藥經(jīng)典方，具有益氣活血、祛風(fēng)止癢的功用。陳堅(jiān)[50]研究發(fā)現(xiàn)CU患者經(jīng)給予當(dāng)歸四逆湯加咪唑斯汀緩釋片聯(lián)合治療后，CU患者臨床癥狀減輕，血清IL-17表達(dá)水平顯著降低、Th17/Treg比值降低，且改善程度顯著優(yōu)于咪唑斯汀緩釋片組。提示當(dāng)歸四逆湯可以通過(guò)降低血清IL-17表達(dá)，糾正Th17/Treg細(xì)胞免疫失衡，提高治愈率。

當(dāng)歸飲子當(dāng)歸、生地黃、白芍、川芎、雞血藤、地膚子等組成，是養(yǎng)血活血、通絡(luò)息風(fēng)的經(jīng)典古方。現(xiàn)代藥理研究顯示，當(dāng)歸具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫環(huán)境的作用[51]。張曉桐等[52]發(fā)現(xiàn)該方可抑制CU小鼠皮膚組織肥大細(xì)胞活化、脫顆粒反應(yīng)，改善皮膚真皮水腫。郭敏等[53]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸飲子提取液高、中、低各劑量組均可顯著降低動(dòng)物外周血IL-17、IL-23，說(shuō)明當(dāng)歸飲子對(duì)CU小鼠外周血清IL-17、IL-23水平具有顯著抑制作用，可恢復(fù)CU模型鼠體內(nèi)的Th17細(xì)胞亞群失衡。

加味三甲散首載明·吳又可之《瘟疫論》，由鱉甲、龜甲、穿山甲等組成，發(fā)揮通絡(luò)消瘀，清熱養(yǎng)血之功效，常用于病機(jī)屬正虛邪戀之頑癥。郭靜等[54]運(yùn)用加味三甲散干預(yù)被動(dòng)皮膚致敏型大鼠后，發(fā)現(xiàn)外周血單核細(xì)胞CD4+CD25+Treg mRNA的表達(dá)升高，表明加味三甲散對(duì)CU模型大鼠外周血單核細(xì)胞中CD4+CD25+Treg細(xì)胞功能的缺陷具有一定的修復(fù)作用，緩解CU臨床癥狀。

從上述研究中發(fā)現(xiàn)，影響CU中Th17/Treg平衡的中藥復(fù)方的功效以清熱除濕、疏風(fēng)養(yǎng)血、解毒、益氣扶正等為主，此與CU發(fā)病多為先天稟賦不耐，衛(wèi)氣虧虛，復(fù)感六淫之邪；或飲食失節(jié)，積熱生風(fēng)；或久病虛弱、氣血失養(yǎng)為主的基本病機(jī)相統(tǒng)一[55]。中藥復(fù)方調(diào)節(jié)Th17/Treg失衡的機(jī)制研究見表1。

表1 中藥復(fù)方調(diào)節(jié)Th17/Treg失衡的機(jī)制研究

4.2 中醫(yī)藥單體調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡

除以上中藥復(fù)方對(duì)Th17/Treg平衡影響的作用外，尚有部分關(guān)于中藥提取物、單味中藥對(duì)其他免疫性疾病的研究，為中醫(yī)藥單體調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡治療CU提供參考。

黃芪具有健脾補(bǔ)中、補(bǔ)肺益氣、益衛(wèi)固表的功效[56]。黃芪甲苷是一種簡(jiǎn)單的皂苷類物質(zhì)，是黃芪的主要活性成分。藥理研究顯示[57]，黃芪甲苷具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等特性，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力。徐勝艷等[58]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能夠降低Th17細(xì)胞占比、RORγt蛋白相對(duì)表達(dá)、IL-17水平，升高Treg細(xì)胞占比、Foxp3蛋白相對(duì)表達(dá)，最終改善結(jié)腸炎小鼠DAI評(píng)分、組織病理學(xué)評(píng)分，抑制結(jié)腸炎小鼠的炎癥反應(yīng)。

核桃酮主要從核桃殼中分離出來(lái)，具有滋養(yǎng)肺氣的功效。其具有顯著的消炎、抗癌、抗衰老的作用[59]。Hua等[60]研究發(fā)現(xiàn)，桃酮可抑制潰瘍性結(jié)腸炎IL-6、STAT-3和RORγt蛋白表達(dá)，同時(shí)提高FOXP3蛋白水平。此外，核桃苷可抑制Th17細(xì)胞的發(fā)育，增加Treg細(xì)胞的生成，有利于Th17/Treg的平衡。

芍藥具有調(diào)肝脾、和營(yíng)血的功效。芍藥苷是一種單萜苷，具有多種有益健康的作用，包括自噬調(diào)節(jié)、抑炎、緩解凋亡和抗氧化作用。研究顯示，芍藥苷可通過(guò)抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路來(lái)減弱肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥反應(yīng)[61]。Guo等[62]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可顯著限制炎癥細(xì)胞因子IL-23的產(chǎn)生和釋放，增加LKB1和AMPK-α的表達(dá)，有助于芍藥苷增強(qiáng)自噬活性，即通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子IL-23和通過(guò)LKB1/AMPK-α途徑增加自噬活性，從而有效改善CU病變。

柴胡有和解表里、疏肝升陽(yáng)之功。柴胡皂甙a（SSa）是一種從柴胡中提取的三萜皂苷，具有抗炎活性[63]。Piao等[64]研究發(fā)現(xiàn)，SSA能夠顯著降低OVA誘導(dǎo)的AR小鼠過(guò)敏癥狀，降低鼻腔灌洗液（NALF）中的Th2和Th17細(xì)胞因子水平，如IL-6和IL-17；抑制NALF和肺中轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt、STAT-3和p-STAT3的激活。SSA還能顯著抑制NALF和肺組織中NFκBp65和磷酸化NF-κBp65的表達(dá)，即通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6/ROR-γt/STAT-3/IL-17/NF-κB信號(hào)的表達(dá)來(lái)減輕OVA誘導(dǎo)的變應(yīng)性鼻炎。

人參大補(bǔ)元?dú)狻⒔∑⒁娣巍Ｈ藚⒃碥諏俟檀碱惢衔铮罅看嬖谟谌藚偎幉闹小Ｆ渚哂锌寡住⒖寡趸淖饔肹65]。Jin等[66]研究表明，人參皂甙可通過(guò)下調(diào)相關(guān)的促炎癥細(xì)胞因子IL-6和IL-17，上調(diào)抑制性細(xì)胞因子IL-10，調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，對(duì)自身免疫性疾病多發(fā)性硬化癥具有緩解作用，推測(cè)其機(jī)制可能與Foxp3/RORγt/JAK2/STAT-3信號(hào)通路相關(guān)。

肉桂發(fā)揮補(bǔ)中氣、通血脈之功效。肉桂單寧D1（CTD-1）是從塔瑪拉肉桂中分離出來(lái)的一種多酚化合物，具有良好的免疫抑制活性[67]。Shi等[68]發(fā)現(xiàn)CTD-1能夠降低膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠的血清IL-17、IL-6水平，升高IL-10水平，經(jīng)CTD-1治療的小鼠顯示出較低的Th17細(xì)胞頻率和較高的Treg細(xì)胞頻率，表明Th17/Treg細(xì)胞的平衡可能是CTD-1的靶點(diǎn)。并在體外幼稚的CD4+T細(xì)胞分化實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)CTD-1可直接抑制Th17細(xì)胞分化并促進(jìn)Treg分化，表明CTD-1能夠調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡以抑制過(guò)度免疫反應(yīng)。

白鮮皮具有清熱化濕、祛風(fēng)解毒的功效。白鮮皮提取物為蕓香科植物白鮮的根皮。現(xiàn)代藥理研究顯示，白鮮皮提取物能夠減少組織胺所引起的皮膚藍(lán)染，降低毛細(xì)血管通透性[69]。裴小平等[70]發(fā)現(xiàn)白鮮皮提取液能夠下調(diào)濕疹模型小鼠血清IL-17，上調(diào)IL-10，推測(cè)與調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)Th17/Treg平衡作用相關(guān)。

以上研究表明，部分中藥單體及單味中藥對(duì)CU及其他免疫性疾病Th17/Treg失衡也有一定的調(diào)節(jié)作用。但目前為止，單味中藥或中藥有效成分干預(yù)CU中Th17/Treg失衡的種類發(fā)掘匱乏，這可能與CU病因病機(jī)復(fù)雜，單味中藥或中藥單體的療效較為局限有關(guān)。中醫(yī)藥單體調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡見表2。

表2 中藥單體及單味中藥調(diào)節(jié)Th17/Treg失衡的機(jī)制研究

5 總結(jié)與展望

慢性蕁麻疹為臨床難治性、復(fù)發(fā)率高的一類皮膚病，是由機(jī)體免疫異常而引起的自身免疫性疾病。常伴有明顯的瘙癢和血管性水腫，嚴(yán)重者還可引起焦慮、失眠、抑郁等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者日常生活、工作。然而，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制研究尚不成熟，Th17和Treg細(xì)胞分別在機(jī)體免疫應(yīng)答和免疫抑制過(guò)程中具有重要調(diào)節(jié)作用，二者相互拮抗，對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要影響。調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡已成為免疫性疾病研究的熱門靶點(diǎn)，中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)兩者間平衡在CU的研究中取得很大進(jìn)步，但仍存在許多不足，列舉如下：①中醫(yī)藥對(duì)CU的研究普遍使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的動(dòng)物模型，缺乏病證結(jié)合的動(dòng)物模型，未體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特色；②中醫(yī)藥對(duì)CU Th17/Treg失衡作用的研究大多采用臨床研究，而實(shí)驗(yàn)研究較少；③通過(guò)上述可知，中藥復(fù)方對(duì)此研究較多，中藥單體相關(guān)藥理研究相對(duì)匱乏，未體現(xiàn)其完整性及科學(xué)性。因此，后期可加強(qiáng)相關(guān)基礎(chǔ)研究，并借助現(xiàn)代分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等對(duì)中醫(yī)藥的化學(xué)成分及其作用機(jī)制作進(jìn)一步的探索性研究，并著重開發(fā)新的活性成分及藥理作用，為中醫(yī)藥防治CU及免疫系統(tǒng)疾病提供科學(xué)依據(jù)。