熱射病的發病與臨床治療研究進展

程金鎖，李昌，陳東波

曹縣人民醫院，山東菏澤 274400

熱射病（heat stroke, HS）是中暑類疾病的一種，在臨床具有較高的發病率、病死率，是臨床急癥的一種。其中經典型熱射病、勞力型熱射病為此病的主要分型。環境溫度過高所誘發的熱射病即為經典型熱射病。此類型疾病好發于老年人。若人群的免疫力較差，或伴有其他疾病，則也存在發生經典型熱射病的可能。若個體運動所致的產熱增加，外加散熱功能受損，則會誘發勞力型熱射病。此種熱射病易在年輕、健康人群中發生。現階段，受到全球變暖的影響，罹患熱射病患者數量有所增加，并且已經受到社會的廣泛關注[1]。就當前來看，臨床對熱射病的實際發病機制仍沒有完全明確，但是能夠肯定的是，在疾病的發生、發展過程中，內毒素發病機制、直接熱損害機制等均有所參與。臨床對該病的治療包括急診、ICU 等環節，遵循冷卻第一、運輸第二的原則。國內外有關此病的發病機制、臨床治療等研究的報道較多，并且取得一定的進展。本文綜述熱射病的發病與臨床治療研究進展，具體內容如下。

1 熱射病發病機制

1.1 內毒素發病機制

相關研究指出，熱射病、敗血病在臨床表現方面存在較高的相似度[2]。熱射病患者的血漿脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）也叫做類毒素，具有較高的濃度表達，能夠達到8.6 ng/mL。而常規的致死濃度僅為1 ng/mL。針對此種情況，有關敗血癥的治療方案，可用于熱射病的治療，目的是改善個體對熱的耐受程度，從而達到提高其存活率的目的。應用抗脂多糖抗體的預處理形式，能夠使個體的生存時間得到延長。在此基礎上，人們提出內毒素熱射病模型學說，并認為熱射病產生，主要是高熱所造成的后果。但是在疾病具體的發生、發展期間，主要驅動即為敗血癥、系統性炎癥等。此外，在高強度運動、高熱應激情況下，腸道通透度提升。受此影響，內毒素到達血液循環，進而導致人類、動物熱射病的發生。

1.1.1 類毒素血癥形成 對于脂多糖而言，在革蘭氏陰性細菌細胞壁中存在。一般情況下，腸道內的細菌有數百種。而腸道功能的發揮，可阻斷上述細菌參與血液循環。即便部分細菌能夠進入循環，但是肝臟功能的發揮，可使之被有效清除，并不會使其對中樞、循環系統等造成干擾。但是血液循環內進入的脂多糖過量時，肝臟將其清除的難度增加，進而導致機體健康受到威脅。此外，熱射病中類毒素血癥假說主要是指受到運動、熱應激的影響，表皮血管會出現擴張，進而造成內臟血管收縮[3]。與此同時，受到高熱、氧化損傷、再灌注、炎細胞募集等諸多因素的影響，致使腸道通透性顯著提升。在此情況下，門脈循環涌入大量的脂多糖。由于此過程超出肝臟、免疫系統清除、處理的速度，所以體循環中內毒素數量增多，最終造成內毒素血癥的發生。基于此，急性炎癥性反應發生，最終誘發壞死、彌漫性血管內凝血（dessiminated intiavascular coagulation, DIC）、多臟器衰竭（multiple organ failure, MOF）等，甚至還有其他多見的熱射病表現。

1.1.2 運動抑制免疫系統 運動能夠對T 細胞亞型（Th1、Th2 細胞）之間的平衡產生一定的影響，并且還可抑制自然殺傷細胞（nature killer cell, NK），使之細胞毒活性（cytotoxic activities, CA）出現異常。此外，在運動的影響下，淋巴細胞會有增殖反應的出現。而上述環節的改變，機體的免疫功能也會出現一定程度的變化。Th1 細胞具有細胞免疫的功能。在其正常的狀態下，能夠維持抗細胞中病原體吞噬細胞的活性。而對于Th2 細胞而言，是體液免疫環節的主要細胞，且與B 細胞的關系密切。而受到劇烈運動的影響，Th1 細胞免疫受到抑制[4]。在此情況下，會刺激更多Th2 細胞因子產生。其中白細胞介素、腫瘤壞死因子、γ 干擾素等，均為常見的細胞因子，受到Th1 細胞免疫的影響，會有所提升，此外，該種情況還會增加Th1 免疫的感染機會增多。受此影響，免疫系統的正常功能難以發揮，進而導致其無法有效清除循環內的脂多糖。Th2、細胞因子之間存在一定的相關性，并且于急性炎癥性反應中的作用突出。

1.1.3 炎性細胞因子 受到劇烈運動、高熱的影響，脂多糖開啟進入血液循環的機制。隨著循環內脂多糖的濃度不斷提升，急性炎癥性反應也會被激活，進而驅動熱射病的進展。而在整個過程中，關鍵合成者即為中性粒細胞、單核細胞等。二者不僅參與機體的局部炎癥反應，而且還與組織修復細胞因子等有關[5]。尤其是脂多糖，其屬于誘導劑的一種，能夠對中性粒細胞、單核細胞等產生一定的影響。在此情況下，炎癥反應發生，并不斷產熱。

1.1.4 細胞因子所致熱信號的中樞傳遞機制 對于炎性細胞因子而言，于體液調節的發熱中的作用顯著。這類因子屬于親水肽分子，能夠在不通透血腦屏障的狀態下，對下丘腦熱調節中樞進行刺激。究其原因，細胞因子的轉運主要是通過血液循環而進行，對腦內缺少緊密連接部位室周器產生作用。室周器屬于一組腦內存在密集血管結構、缺乏血腦屏障的組織。其主要結構即終板血管區、穹隆下器官等。受到缺少血腦屏障的影響，細胞可在循環信號分子直接顯露[6]。而上述細胞可基于特殊的受體作用，可感受相應的信號分子。此外，循環細胞因子能夠影響腦中內皮細胞、血管周圍細胞，使這些細胞內的特別受體被干擾，并將信號傳遞至中樞。另外，對于細胞因子而言，有自身的可激活、有飽和效應的轉運系統。而基于此系統，其能夠通過血腦屏障。

1.2 直接熱損害機制

在組織內毒素生成方面，主要是采取激素、非吸收性抗生素、胃灌洗術的發生，進而使得機體在核心溫度低于43.5℃下發生熱射病的風險降低。然而在個體體溫超過43.8℃的情況下，雖然該階段內的血漿脂多糖濃度沒有顯著的提升，但是并沒有阻止熱射病的發生。這是因為熱射病產生還與高熱直接作用于組織細胞有關。由此可見，熱射病發生過程包括兩條途徑，且二者相通內毒素、熱均會對組織細胞造成不良影響。相關研究顯示，機體溫度為43～45℃時，屬于熱射病發生的耐受體溫的最高溫度[7]。針對高于43.5℃高溫造成的熱射病，分析原因，在高熱過于強烈的情況下，熱休克蛋白72 的保護作用喪失。基于細胞骨架蛋白、細胞內蛋白等發生變性，并且失去折疊，最終加速細胞的死亡。

2 熱射病的臨床救治

在熱射病發生后，核心救治對策即為迅速降溫、保護器官功能。相較于其他創傷患者而言，熱射病發生后，第一時間迅速降溫非常關鍵。就熱射病病程而言，主要是3 個階段。階段一：高熱，該階段屬于神經損傷的急癥期。階段二：血液系統—酶促反應期，在發病后的24～48 h 內達峰。階段三：肝腎功能異常晚期，該階段的臨床表現持續時間超過96 h[8]。具體開展救治期間，要求醫療救治人員盡早識別疾病，并開展正確的治療，以此達到改善患者預后的目的。

2.1 體溫控制

熱射病發生后，患者的核心體溫持續＞40.5℃，并且預后不佳。針對此種情況，在患者沒有心肺復蘇延遲降溫的情況下，應第一時間采取降溫的措施。不僅如此，降溫干預需要維持患者治療的全過程。在控制病情惡化方面，需要患者的目標體溫＜39℃，在條件允許的情況下，其體溫的最佳溫度最好能夠維持在38～38.5℃。通過采取快速降溫（速率＞0.1 ℃/min）的形式，能夠保障熱射病患者的安全，并且具有確切改善其預后的價值。就當前來看，最佳的降溫手段即為冷水浸泡。相關研究證實，冷水浸泡降溫措施的應用，降溫速率能夠達到0.2～0.35 ℃/min。但是對于一些熱射病患者而言，其發生的情況較為特殊，存在環境中無冰水、冷水。具體處理期間，主要是采取大量澆水的形式，以此加快其體表的散熱速度，同時，加快空氣流通也非常必要。若為經典型HS 老年患者，最佳的降溫措施還是冷水浸泡[9]。另外，還可結合患者的時間情況，選取一種或多種加快熱傳導的手段，或者應用加快熱蒸發的形式。常用手段包括輸注冷液體、冰袋、冷敷包等。對于HS 而言，其核心溫度升高的氣道較多，當前臨床沒有加速降溫藥物，并且禁用阿司匹林、對乙酰氨基酚等。究其原因，此類藥物會造成HS 患者凝血功能異常，甚至引起肝損傷。

2.2 器官損傷治療

器官損傷屬于熱射病的典型危害之一，治療期間需要采取合適的方式并逆轉患者熱損傷，從而改善其器官功能。實際治療過程中，做好器官支持治療非常必要。

2.2.1 熱射病院前救治與急診處置 在現場治療方面，涉及以下幾方面內容：①心肺復蘇。心肺復蘇屬于高級生命支持的流程，并配合氧流量維持，保持4 L/min，確保患者的血氧飽和度＞90%。②核心體溫。對患者的肛溫進行監測，當其有高熱表現時，及時進行物理降溫。針對勞力型HS 的患者，主要是應用冷水浸浴的處理對策。而對于經典型HS患者，借助于加速熱傳導的手段，并盡量應用蒸發性降溫的方案。③補液。補液過程中，主要是采取靜脈輸注等滲鹽水的方式，輸注速度為1～2 L/h。同時，開展早期擴容。④抗癲癇藥物。此類藥物主要是選擇苯二氮卓。采取靜脈輸注給藥的形式，藥物用量約為5 mg 左右，指導患者的癲癇發作停止。應注意在實際用藥期間，臨床強調總量控制在20 mg內[10]。若患者為轉運經典型HS，需要即刻轉運到急診處理。對于勞力型HS，在降溫的同時轉運，首要處理操作仍為降溫。

在急診治療期間，主要包括下述操作：①核心體溫。對患者的核心體溫進行持續監護。主要是記錄其直腸、膀胱內的溫度，并持續性進行降溫處理，指導其核心體溫＜38℃。此外，還可應用降溫裝置、中心靜脈導管等形式，向患者輸注冷液體。此液體的溫度為4℃，輸注速度為1 000 mL/30 min。值得注意的是，患者不可應用退熱藥。②此階段也需要應用抗癲癇藥物。行靜脈輸，藥物選擇苯二氮卓類藥物，用量為5 mg。也可應用苯妥英鈉等藥物，用量為15～20 mg/kg，在15 min 內完成輸注。③實驗室診斷。及時協助患者完成血常規、尿液的相關檢查。開展血培養，檢驗其腎功能、肝功能等。此外，對患者的凝血功能進行監測也非常必要。結合患者的血糖、電解質、動脈血氣等結果，及時發現異常，并采取對癥處理的對策，可避免其死亡的風險增加[11]。④循環監護。觀察患者等循環情況，若有循環衰竭出現，主要采取的對策即為開放通道，并在短時間內完成輸液操作，用量為30 mL/k。對患者的循環情況進行監護，應用中心靜脈壓、有創血流動力學手段。確保患者的平均動脈壓維持在＞65 mmHg。若有高血壓疾病，則患者血壓還應＞75 mmHg。值得注意的是，患者接受治療期間，其血乳酸水平需要恢復到正常水平，并且尿量應＞0.5 mL/（kg·h）。對于補液治療效果不佳的患者，臨床主張應用去甲腎上腺素等促血管收縮的藥物。

2.2.2 熱射病院內重癥監護病房治療方案 治療總則方面，主要是執行高級的生命支持流程，針對情況特殊的患者，應用體外膜肺氧合干預的形式。注意對患者直腸、膀胱中溫度的監護。患者持續性高熱過程中，以經中心靜脈導管快速輸注液體的形式進行干預。一般溫度為4℃，輸入量為1 000 mL/30 min。在48 h 中，間隔12 h 對患者基礎生命指標等檢查1 次，凝血功能為1 次/4 h，后續調整為1 次/24 h。

心力衰竭的治療，推薦行有創血流動力學監測，并予以患者超聲心動圖的檢查。若患者衰竭的程度較輕，則可應用多巴酚丁胺，采取靜脈輸注的形式，初始用藥量為1 μg/（kg·min），后續結合患者的實際情況，逐漸調整到2～20 μg/（kg·min）。此外，也可應用米力農等藥物，經由研究證實，上述藥物以50 μg/kg 的劑量維持10 min 的治療，可有效改善患者的心力衰竭癥狀[12]。另外，腎上腺素的應用，對糾正心力衰竭也具有重要的作用，推薦劑量為1 μg/min。若患者的多器官功能障礙程度嚴重，還可應用ECMO 方案。

急性腎損傷處理期間，選擇輸注晶體液的形式，目的是幫助患者維持尿量，使之能夠＞0.5 mL/（kg·h）。與此同時，臨床還采取靜推呋塞米的形式。但是值得注意的是，此藥物應用期間，初始劑量為10～20 mg，后續需要結合患者的尿量情況對應用的劑量進行調整。一般情況下，對于容量超負荷、嚴重酸中毒，或者有高鉀血癥、尿毒癥的患者，為使其腎臟功能獲得有效替代，多應用血液透析或連續靜脈-靜脈血液濾過的形式。相關研究指出，于熱射病早期，為患者提供持續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）方案，可有效降低患者體溫。不僅如此，該種治療形式對清除患者體內的炎癥介質也具有重要意義，有助于下調腫瘤壞死因子α、白介素1、降鈣素原、C-反應蛋白等指標的表達。與此同時，經持續腎臟替代治療干預后，熱射病患者的相關代謝產物也會隨之減少，常見包括肌酸激酶、肌酐等。此種干預形式對糾正水、電解質紊亂有顯著意義，可確保患者內環境維持平衡，最終達到降低患者死亡風險的目的。需要注意的是，在液體復蘇過程中，也可應用連續腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy, CRRT）方案，其超濾的精準度可最大程度上降低容量負荷過高所致的心力衰竭發生。對于HS 合并多臟器功能障礙綜合征患者的治療，應用CRRT 形式，除使得患者機體內的炎癥介質、代謝產物等獲得有效清除外，其水電解質紊亂、酸堿失衡等也被及時糾正。因大量補液狀況下該方案的超濾精準度仍能夠得到保證，所以患者的血流動力學水平也能夠處于穩定的狀態[13]。就當前研究來看，CRRT 治療熱射病的作用機制尚沒有完全明確，后續還應進一步研究。

彌散性血管內凝血與其他凝血異常的處理期間，需要觀察患者有無出血的傾向。若存在出血的傾向，需要輸注新鮮冰凍血漿，一般為10～15 mL/kg。后續結合患者的凝血情況，輸注用維持在200～400 mL。若患者的纖維蛋白原＜180 mg/dl，則在治療期間主要是應用冷沉淀，用量為5～10 U/次。對于血小板計數＜2 萬/mm3，或者存在出血，血小板計數＜5 萬/mm3的患者，采取注入濃縮血小板治療的形式[14]。

急性呼吸窘迫綜合征的治療主要是應用氣管插管、機械通氣的方案。上述操作的主要目的即防止液體超負荷。針對心電圖改變的患者，做好持續心電監護工作非常關鍵。結合心電圖的結果，能夠掌握患者有無心律失常的情況。一般情況下，熱射病患者的心電圖改變具有非特異性特征。

肝衰竭處置過程中，需要重視對患者等肝功能的監測，并且持續4 d。在該階段，還需要明確患者的精神狀態。幫助患者維持血流動力學的穩定。臨床用藥主要是借助于N-乙酰半胱氨酸，采取靜脈滴注的形式。此外，通過靜脈輸注3%高滲鹽水、20%甘露醇的形式，也能夠減輕患者的肝損傷程度。利用血液濾過的方式，可達到保護殘余肝功能的目的[15]。針對應出現暴發性肝功能衰竭的患者，主要是讓其口服利福昔明，3 次/d，400 mg/次。一般情況下，極少熱射病患者會接受肝移植，并且也沒有證據證實此種形式的有效性與安全性。

全身炎癥反應綜合征的典型表現即為膿毒癥，當有此種情況出現時，臨床主要是應用抗生素。相關研究人員在熱射病器官損傷試驗中，以黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌呤醇）進行干預，提示能夠降低門靜脈系統內脂多糖的表達，從而維持細胞間的緊密連接[16]。另外，通過予以患者重組活化蛋白C 的形式，能夠使炎癥反應減輕，并且還可達到改善患者功能失調凝血級聯反應的目的。但是上述方法仍處于研究階段。

3 小結

綜上所述，熱射病屬于可防、可治的一種急癥，存在威脅患者生命安全的可能，或有嚴重的后遺癥。現階段，關于HS 病理、生理認識還需要深入。通過早期識別熱應激能力降低的特征，并采取合適的治療手段，可最大程度上減輕患者受到損傷。