黃芩清熱除痹膠囊治療風濕病濕熱痹阻證研究進展*

胡月迪，劉健，文建庭

安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

風濕性疾病（以下簡稱：風濕病）是以炎癥免疫失調為主要特征，引起關節、骨、軟骨病變，進而累及多器官損傷的一類系統性疾病[1]，其病因病機復雜，臨床分類未規范，常見的疾病包括類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、骨關節炎（osteoarthritis，OA）、痛風性關節炎（gouty arthritis，GA）、痛風（Gout）、強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）等[2]。風濕病屬中醫學痹病范疇。

新安醫學“固本培元、扶正祛邪”治痹理論實踐豐富、影響深遠。劉健教授在此理論指導下提出“脾虛致痹”的學術觀點，認為痹病為本虛標實之病，風寒濕邪侵襲，郁久化熱為外因，正氣虧虛、脾腎虧虛為內因，“脾虛謂氣虛之人病諸痹也。”（吳謙·《醫宗金鑒》），脾虛貫穿痹病發展始終[3]。脾虛則失健運，濕濁、瘀血、痰飲內生交雜，“久病入絡”，不通則疼痛、腫脹、灼熱，發為虛實夾雜的濕熱痹阻證，此證為活動期痹病常見證型。在治療上，劉健教授提出“從脾治痹”的治則理念，并創制了健脾化濕清熱通絡方-黃芩清熱除痹膠囊（Huangqin Qingre Chubi Capsule，HQC）治療濕熱痹[4]，臨床運用已逾二十年，療效顯著。現通過查閱、歸納文獻，對HQC 的組方方解、藥學研究及在各風濕病中的臨床、實驗研究進行綜述。

HQC 的組方及方解

HQC 是 由 處 方 黃 芩10 g，梔 子9 g，薏 苡 仁30 g，威靈仙10 g，炒桃仁5 g 等比配制而成的安徽中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑（專利號：ZL201110095718.X，皖藥制字：Z20200001），以薏苡仁健脾清熱化濕通絡為治脾之本，黃芩、梔子清熱利濕、瀉火解毒，威靈仙祛風濕通絡止痛，桃仁活血化瘀共祛濕熱瘀滯[5-6]。方中黃芩“味苦直降而氣輕清”（《本草正義》），能“……退往來寒熱，風熱濕熱……”（《本草正》），清除五臟六腑、肌肉皮毛中“氣血痰郁之實火，內外女幼諸科之濕聚熱結病癥”，“為寒涼劑中必備之物”。梔子苦寒涼血瀉熱，能除“三焦浮游之火，六郁氣結之火”。薏苡仁為健脾益胃之主藥，同時能治“筋骨之病”，因此明代李時珍有“拘攣筋急，風痹者用之”（《本草綱目》）的記載。薏苡仁在此方中用量最大，因其不僅能健脾利濕，還能除痹，并通過健脾輔助全方諸藥發揮除痹功效。威靈仙“……通利經絡……追逐風濕邪氣，蕩除痰涎冷積……”（《本草匯言》）發揮祛風除濕、通絡止痛的“神功特奏”之效[7]。桃仁活血去瘀，“血行風自滅”，五藥合用共同發揮祛風清熱、健脾通絡、行血利濕之效。現代藥理研究表明黃芩的主要活性成分黃芩素、黃芩苷能在風濕病中發揮抗炎、抗氧化作用[8-9]。梔子的主要成分梔子苷能顯著抑制類風濕關節炎大鼠的炎癥免疫反應[10]。薏苡仁作為藥食同源的傳統中藥，能預防骨流失，改善炎癥疼痛狀態[11]。威靈仙在治療風濕類關節痛療效顯著，如其能顯著降低GA 血尿酸、血沉、C 反應蛋白水平[12]。桃仁對于濕熱兼血瘀者療效顯著，能降低血液黏稠度，抑制微血栓形成[13]。

HQC 的藥學研究

在藥代動力學方面，董心同等[14]從中藥活性化學成分入手，通過超高效液相色譜-串聯質譜法對HQC中6 種中藥核心化學成分的含量、穩定性進行了測試，證明黃芩苷、梔子有效成分梔子苷、威靈仙有效成分齊墩果酸、桃仁有效成分苦杏仁苷、薏苡仁有效成分薏苡素含量較高，且穩定性良好。此外，通過對單體黃芩苷、黃芩素、梔子苷和12 批次HQC 的相同提取物進行HPLC 指紋圖譜、色譜的對比鑒定，劉劍橋等[15]發現12 批次HQC 指紋圖譜與單體對照品圖譜相似度均在0.9 以上，表明應用于臨床的HQC 質量穩定。

HQC 的藥效學研究一般采用弗氏佐劑誘導的佐劑性關節炎（adjuvant-induced arthrtis，AA）大鼠模型或結合膠原誘導的內源性抗原Ⅱ型膠原誘導型（collagen Ⅱ-induced arthritis，CIA）大鼠模型[16-17]，其組織病理變化與人類關節炎有相似之處。研究表明，HQC 可以抑制AA 大鼠繼發性足腫脹，減輕大鼠滑膜細胞增生和滑膜組織充血水腫，降低AA 大鼠血清NO、IL-10、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平，升高血清SOD、IL-8、T 細胞亞群的CD4+T 細胞含量和CD4+/CD8+比例[18-20]。Wang 等[21]以發病率、關節炎評分、后足腫脹、縮足閾值和體重為評價指標，探討了HQC對CIA 小鼠的影響。結果表明，HQC 能延緩CIA 小鼠發病，降低關節炎和足腫脹評分，挽救體重下降，減輕滑膜損傷、滑膜增生、滑膜細胞增殖及炎性細胞浸潤的嚴重程度，且其發揮作用與抑制Wnt 信號通路有關。

在HQC 治療OA 的網絡藥理學研究中，周巧等[22]篩選出202 個藥物活性成分、115 個有效作用靶點基因、161 條信號通路，并且復方中黃芩、梔子、薏苡仁、威靈仙的活性成分與核心靶點具有良好的結合能力。

HQC 治療風濕病的研究

本團隊從HQC 的臨床療效觀察、療效評價與患者臨床指標改善的數據挖掘（包括隨機行走模型建立和關聯規則分析）、機制探討方面開展了大量研究。

1 HQC 治療RA

曹永賀[23]、丁本珺等[24]在濕熱型類風濕關節炎患者的臨床觀察中發現分別口服HQC+ 新風膠囊（Xinfeng Capsule，XFC）、口服HQC+塞來昔布+清熱除濕中藥方外洗患者的超敏C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）和類風濕因子（rheumatoid factors，RF）表達水平，健康狀況評分、抑郁自評量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）評分、抑郁自評量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）評分水平顯著低于來氟米特+美洛昔康組、單獨口服甲氨蝶呤組。這些結果表明HQC 聯合中藥外用、口服在濕熱型風濕病的治療中發揮顯著優勢，不僅能有效改善患者臨床癥狀，減輕炎癥反應、氧化損傷，還能改善患者心理精神健康，減輕西藥不良反應。

孫艷秋等[25]通過關聯規則分析發現RA 患者HQC+XFC 聯合治療后的ESR、IgG 的綜合評價指標和接受的干預措施存在長程關聯，并且聯合治療患者的紅細胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、IgG 行走正向增長率、隨機波動冪率值、改善系數、期望改善值等均優于單獨口服XFC。侯阿美[26]等通過隨機行走模型建立和關聯規則分析證明RA 中HQC 聯合中藥比單純中藥口服更能發揮抗氧化、抗炎、抗免疫的作用。王杰等[27]亦通過關聯規則分析得出RA 患者的HQC、XFC 聯合治療對濕熱痹阻證候積分、SAS 評分、DAS28 評分等量表、ESR、CRP、IgG等實驗室指標改善的支持度均＞70%、置信度均大于80%、提升度均＞1，說明HQC 和XFC 聯合使用能有效改善RA 患者感受，提高生活質量。

郭錦晨等[28-30]發現HQC 含藥血清可能通過升高RA 患者單核細胞（PBMCs）中總抗氧化能力（The total antioxidant capacity，TAOC）、抗氧化因子超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，降低丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、脂質過氧化物（Lipid peroxide，LPO）水平，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）、叉頭框轉錄因子家族O 亞族3a（Forkheadbox，FoxO3a）增強其蛋白和轉錄活性，進一步的機制研究證明HQC 含藥血清與AMPK 發揮協同作用，促進抗炎、抗氧化。

2 HQC 治療OA

王桂珍[31]、陳蕾蕾等[32]分別以HQC 口服聯合芙蓉膏外用、HQC 聯合塞來昔布口服為治療組，氨基葡萄糖聯合美洛昔康口服、單獨口服塞來昔布為對照組，進行了OA 的臨床療效觀察，證明了治療組的視覺模糊評分量表（Visual analog scales，VAS）評分、西安大略和麥克馬斯特大學（The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）量表評分、ESR、CRP 下降幅度均高于對照組。

周巧等[33]通過系統性分析評價了包括HQC 在內的健脾化濕通絡中藥治療與常規西藥治療對OA 療效的差異，發現脾利濕通絡法治療OA 濕熱證在總有效率，改善VAS 評分、Lequesne MG 評分和WOMAC 評分，降低炎癥指標hs-CRP 和ESR 方面均優于常規西藥治療，且不良反應少，安全性較高。

3 HQC 治療Gout、GA

孫廣瀚等[34]通過對痛風患者代謝指標的隨機行走模型評價和關聯規則分析得出中藥+HQC 組的隨機波動最大值、行走正向增長率、綜合評價指標遞增率、綜合改善率、綜合評價指標記錄次數、期望改善值均優于單純中藥組，HQC 聯合中藥能改善痛風患者的UA、同型半胱氨酸。在痛風合并高脂血癥患者關聯分析中，張先恒等[35]在對照組常規治療基礎上予患者加服HQC 作為觀察組，得出觀察組甘油三酯、ESR、UA的改善與干預措施存在更優的長程關聯。

汪元[36]、范海霞等[37]分別以美洛昔康、碳酸氫鈉+美洛昔康為基礎用藥，治療組加服HQC+外用芙蓉膏或單獨加服HQC，發現GA 患者治療組中醫證候積分、VAS 評分、ESR、CRP 及尿酸（Uric Acid，UA）水平下降更明顯，且不良反應率降低。孫廣瀚等[38]通過檢測HQC 治療前后患者血清中特異性蛋白質和炎性因子的表達量，證明了HQC 可能通過調控人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、人腫瘤壞死因子受體超家族成員II（tumor necrosis factor receptor II，TNF-RII）、人巨噬細胞炎性蛋白1β（macrophage inflammatory protein 1β，MIP-1β）、IL-8 的表達改善急性GA 的炎癥狀態。宋倩[6]在轉錄和蛋白水平證明了HQC 含藥血清通過刺激PPARγ/AMPK/FOxO3a抑制急性GA 患者的炎癥及氧化應激。進一步地，為了最大程度模擬人體內復雜的細胞生長環境，孫廣瀚[7]進行了正常人CD4+T 細胞與GA 患者滑膜細胞共培養，建立GA 關節炎癥的細胞微環境，證明了HQC含藥血清通過下調共培養細胞中miR-23a-3p/PTEN/PI3K/AKT/mTOR 信號軸在GA 中發揮抗炎作用。

4 HQC 治療AS

黃旦等[39]通過觀察AS 患者口服HQC 和柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）的治療效果，發現與SASP組比，HQC 組Bath AS 疾病活動指數（Bath ankylosing spondylitis disease active index，BASDAI）、CRP 顯 著降低，BASDAI50 顯著升高，且抗炎因子IL-10、SOD達顯著升高，MDA 顯著降低。黃旦等[5，40]證明了HQC 含藥血清能在蛋白和mRNA 水平活化AMPK/FOXO3a/ 錳超氧化物歧化酶（Mn superoxide dismutase，MnSOD）信號通路，改善AS 患者外周血單核細胞氧化應激狀態。

小結與展望

綜上所述，HQC 在風濕病濕熱痹阻證治療中發揮健脾化濕、清熱通絡之效。本團隊前期對HQC 開展的藥學、臨床、實驗研究成果顯著，證明了HQC 制作工藝規范、質控可靠，在改善患者感受、癥狀體征、實驗室指標方面療效確切。下一步我們將開展大樣本隊列研究，探索HQC 對改善風濕病濕熱痹阻證患者感受的影響，并從RNA 甲基化等表觀遺傳學角度深入探究其分子生物學機制，為其應用推廣奠定基礎。