局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效的影響因素及預測模型研究*

吳俠，宋紅娟，劉晴晴，劉源，武宸宇

（1.徐州醫(yī)科大學 研究生學院，江蘇 徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學附屬徐州市婦幼保健院 婦科，江蘇 徐州 221009）

宮頸癌發(fā)病率較高，居婦科惡性腫瘤的第2位，多發(fā)于35～55歲女性，近年來有年輕化趨勢[1]。早期宮頸癌微小浸潤癌癥狀不明顯，不易被發(fā)現(xiàn)，誤診率和漏診率較高[2]。早期宮頸癌可以通過手術或放療獲得較高的生存率，但發(fā)展至中晚期后癌灶較難控制，無法通過手術根除，術后轉(zhuǎn)移和復發(fā)的風險也較高[3-4]。近年來術前接受全身化療的新輔助化療方式在臨床獲得了廣泛應用，其化療藥物的細胞毒作用對腫瘤細胞具有直接殺傷作用，可影響細胞增殖，達到縮小腫瘤體積、清除腫瘤細胞的目的，還能增加放療敏感性，減少腫瘤負荷，方便患者進行后續(xù)治療[5-6]。但仍有部分患者新輔助化療療效不佳，因此本研究旨在探討局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效的影響因素，并建立預測模型，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年8月—2023年6月在徐州醫(yī)科大學附屬徐州市婦幼保健院接受治療的136例局部晚期宮頸癌患者的臨床資料，根據(jù)新輔助化療療效分為有效組（96例）和無效組（40例）。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、妊娠次數(shù)、生產(chǎn)次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（No：2021-17號），患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合《子宮頸癌診斷與治療指南（2021年版）》[7]中相關診斷標準；②經(jīng)組織病理學確診為原發(fā)宮頸癌；③臨床分期ⅠB3、ⅡA2期；④病灶大小> 4 cm；⑤初次入院治療；⑥年齡18～70歲；⑦臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 ①有惡病質(zhì)表現(xiàn)；②合并其他嚴重臟器并發(fā)癥；③不能耐受手術、化療；④其他惡性腫瘤放化療病史；⑤重度營養(yǎng)不良；⑥對化療藥物過敏；⑦生命體征不穩(wěn)定。

1.3 方法

患者入院后完善相關檢查，經(jīng)靜脈滴注進行新輔助化療。化療方案：第1～5天靜脈滴注5-氟尿嘧啶（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020959）750 mg/m2+ 0.9%氯化鈉溶液（石家莊四藥有限公司，國藥準字H13023202）100 mL；第1～3天靜脈滴注順鉑（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20103216）75～100 mg/m2+ 0.9%氯化鈉溶液100 mL，時間均為30 min，21 d為1個周期，治療4個周期。化療結束后3周行廣泛性子宮切除術、盆腔淋巴結清除術。收集患者年齡、妊娠次數(shù)、生產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、病理類型、病灶大小、分化程度、臨床分期、病灶類型、化療療程、化療方案、手術時間、術中出血量、是否絕經(jīng)、有無貧血、淋巴結轉(zhuǎn)移、血流情況（超聲測量宮頸腫塊組織內(nèi)血流分級0、1級為不豐富，2、3級為豐富）、脈管癌栓等臨床資料。

1.4 療效評估

根據(jù)RECIST 1.1實體瘤療效評價標準[8]：目標病灶消失，病理淋巴結短直徑降低至< 10 mm為完全緩解；靶病灶長徑之和比基線水平減少≥ 30%為部分緩解；基線病灶長徑總和縮小< 30%或增加為疾病穩(wěn)定；出現(xiàn)新病灶為疾病進展。完全緩解和部分緩解為新輔助化療有效，疾病穩(wěn)定和疾病進展為新輔助化療無效。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；多因素分析用逐步Logistic回歸模型；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve,ROC）曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較

有效組與無效組患者年齡、妊娠次數(shù)、生產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、分化程度、臨床分期、病灶類型、化療方案、手術時間、術中出血量、絕經(jīng)、脈管癌栓比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者病理類型、病灶大小、化療療程、貧血、淋巴結轉(zhuǎn)移、血流情況比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），有效組鱗癌、病灶大小≤6 cm、化療療程2～3周期、無貧血、淋巴結轉(zhuǎn)移陰性、血流豐富占比高于無效組。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效的多因素逐步Logistic回歸分析

以新輔助化療療效為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量：病理類型、病灶大小、化療療程、貧血、淋巴結轉(zhuǎn)移、血流情況為自變量（賦值見表2），進行多因素逐步Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結果顯示：鱗癌[=2.044（95% CI：1.211，3.450）]、病灶大小≤6 cm [=2.563（95% CI：1.305，5.034）]、化療療程2～3周期[=1.845（95%CI：1.118，3.045）]、無貧血[=1.229（95% CI：1.003，1.506）]、淋巴結轉(zhuǎn)移陰性[=3.174（95% CI：1.678，6.004）]、血流豐富[=2.306（95% CI：1.242，4.282）]均是局部晚期宮頸癌患者新輔助化療有效的影響因素（P<0.05）。見表3。

表2 賦值表

2.3 局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效的預測模型

根據(jù)多因素逐步Logistic回歸分析結果，將上述危險因素納入局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效的預測模型，Logit（P）=-32.167 + 0.715×病理類型+ 0.941×病灶大小+ 0.612×化療療程+ 0.206×貧血+ 1.155×淋巴結轉(zhuǎn)移+ 0.836×血流情況。ROC曲線分析結果表明，局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效預測模型預測新輔助化療療效的曲線下面積為0.952（95% CI：0.906，0.997），敏感性為89.6%（95% CI：0.843，0.956），特異性為85.0%（95% CI：0.812，0.906）。見圖1。

3 討論

早期宮頸癌患者經(jīng)手術或放療后生存率較高，但宮頸癌起病隱匿，不易被早期診斷，容易錯過最佳治療時間，復發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響療效和預后的主要原因[9-10]。宮頸癌的治療方法較多，根除性手術是早期宮頸癌的首選治療方法，但局部晚期宮頸癌手術治療效果不佳[11]。近年來大量研究證實，宮頸癌患者術前給予新輔助化療有降低腫瘤分期的作用，能使更多患者獲得手術治療的機會，提高手術切除率，減少淋巴結轉(zhuǎn)移及復發(fā)風險，改善生活質(zhì)量及預后[12-13]。

本研究結果顯示，136例局部晚期宮頸癌患者接受新輔助化療后96例有效，40例無效；有效組鱗癌、病灶大小≤ 6 cm、化療療程2～3周期、無貧血、淋巴結轉(zhuǎn)移陰性、血流豐富占比高于無效組，提示上述因素可能影響局部晚期宮頸癌患者新輔助化療的療效。分析其原因為：①宮頸癌病理類型較為復雜，包括腺鱗癌、腺癌、鱗癌、小細胞癌、透明細胞癌等，其中最主要和常見的類型為鱗癌和腺癌[14]。鱗癌患者新輔助化療療效優(yōu)于非鱗癌患者可能是因為鱗癌對化療最敏感，非鱗癌患者早期有發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的風險，同時腺癌患者容易發(fā)生化療抵抗[15]。②通常腫瘤對化療藥物的敏感性與病灶周圍化療藥物濃度有關，腫瘤病灶越大，包含的血管越多，血管密度較大，微血管生成較活躍，其化療藥物濃度也越高，可提升化療的有效率[16]。但有研究認為，病灶增大后血管密度會相應減小，化療藥物濃度相對降低，缺氧導致病灶的化療敏感性下降，化療有效率隨著病灶直徑的增加而降低[17]。兩者研究結果不同可能是由于療效評估方式及研究對象選擇范圍不同導致，關于病灶大小與局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效的具體關系，還需進一步行前瞻性研究來探討。③有研究報道，宮頸癌患者2個療程新輔助化療有效率高于1個療程，化療相關毒副作用無顯著差異[18]。與單周期相比，≥3個化療周期的新輔助化療能更好地控制遠處微轉(zhuǎn)移，患者可獲得更好的反應率和預后。但較長化療時間和化療療程會導致患者焦慮情緒的產(chǎn)生及加劇，也會增加化療相關毒副反應，甚至增加腫瘤細胞的耐藥性，影響后續(xù)治療[19]。宮頸癌患者進行新輔助化療也并非追求完全緩解，目的是降低手術難度、提高手術切除率，當達到手術時機時首選根治性手術[20]。因此綜合考慮，患者應避免單周期新輔助化療，同時根據(jù)其不良反應情況、對化療的敏感性選擇2～3周期的化療治療。④腫瘤性失血、鐵代謝障礙、放化療產(chǎn)生的骨髓抑制、內(nèi)源性促紅細胞素生成不足等是導致腫瘤患者貧血的重要原因[21]。有較多研究探討了貧血與宮頸癌預后的關系，且研究多集中在放療和同步放化療方面，其證實貧血是宮頸癌患者預后不良的影響因素，糾正貧血可以改善預后[22-23]。但關于貧血對局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效影響的報道不多，仍有一定爭議，本研究中貧血患者有效率較低，分析其原因可能與貧血可促進腫瘤組織血管生成、導致腫瘤組織缺氧及對化療藥物產(chǎn)生抵抗作用等有關。⑤腫瘤細胞侵入組織內(nèi)，穿過淋巴管壁，淋巴液將脫落后的腫瘤細胞帶到匯流區(qū)淋巴結，在此生長出同樣腫瘤即為淋巴結轉(zhuǎn)移[24]。對淋巴結狀態(tài)進行評估在后續(xù)治療方案的選擇、預后的判斷、生育功能能否保留等方面具有重要作用[25]。根據(jù)其侵襲范圍不同，患者可產(chǎn)生不同的癥狀，如下肢腫痛、輸尿管梗阻、活動受限、排便異常等，對生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響。宮頸癌患者手術前行新輔助化療可顯著減少淋巴結轉(zhuǎn)移，改善生活質(zhì)量評分及預后。也有多項研究證實，盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移會影響新輔助化療療效[26-27]。⑥腫瘤組織內(nèi)的血流情況與微血管密度（microvessel density,MVD）相關。有研究表明，新輔助化療可降低MVD，化療有效者MVD顯著下降，而化療無效者MVD變化不顯著[28]。宮頸癌組織MVD與臨床分期、組織學分級也有一定關系，臨床分期越高，MVD越大。對于血管壁完整、MVD大的患者而言，其血運更豐富，化療時腫瘤局部化療藥物濃度較高，療效較好[29]。化療藥物殺傷腫瘤部位的腫瘤細胞，破壞微血管，抑制腫瘤血管形成，降低MVD，這可能是新輔助化療的作用機制之一。

本研究中多因素逐步Logistic回歸分析結果表明，鱗癌、病灶大小≤ 6 cm、化療療程2～3周期、無貧血、淋巴結轉(zhuǎn)移陰性、血流豐富均是局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效的影響因素。將各影響因素納入預測模型，代入公式Logit（P）=-32.167+0.715×病理類型+0.941×病灶大小+0.612×化療療程+0.206×貧血+1.155×淋巴結轉(zhuǎn)移+0.836×血流情況，經(jīng)ROC曲線分析結果證實該模型有較高的曲線下面積、敏感性及特異性，預測價值較高。

另外也有研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期、病理分級、宮頸浸潤程度等也是導致宮頸癌患者新輔助化療療效降低的重要因素，隨著上述指標的升高，腫瘤惡化程度隨之升高，化療敏感性降低，化療有效率也降低[30]，但本研究中未能將其他潛在影響因素全部納入；且部分因素兩組未見顯著差異，出現(xiàn)這種差別的原因可能與樣本量大小、數(shù)據(jù)分析采用的標準不同及因素間相互影響等有關，因此在后續(xù)研究中還可擴大樣本、增加指標完善本研究。

綜上所述，病理類型、病灶大小、化療療程、貧血、淋巴結轉(zhuǎn)移、血流情況與局部晚期宮頸癌患者新輔助化療療效有關，聯(lián)合上述因素建立的預測模型可更好地判斷新輔助化療療效。