原發性高血壓并腦小血管病患者的腎功能標志物及其他臨床特點分析

鐘婧捷，余振球

（貴州醫科大學附屬醫院高血壓科，貴州 貴陽 550004）

腦小血管?。╟erebral small-vessel disease，CSVD）長期慢性進展可引起認知功能下降、步態障礙、排尿功能異常等。CSVD 按腦核磁共振影像表現分為皮質下白質病變、腔隙性腦梗死、可能為血管起源的腔隙、血管周圍間隙擴大、腦微出血[1]。高血壓是CSVD 的最重要危險因素。腦血管與腎臟均是高血壓損害的主要靶器官，兩者血管在解剖學和血流動力學方面存在相似性，故高血壓患者腦和腎臟的小血管病可能有共同的發病機制[2]。已證實血肌酐、胱抑素C、腎小球濾過率預估值（eGFR）、血尿酸、尿微量蛋白/肌酐值（UACR）對CSVD 各亞型有預測價值[3-6]。但上述研究均存在對CSVD 亞型納入不完整、同一研究對選擇分析的腎功能生物學指標單一的問題。本研究旨在分析原發性高血壓合并CSVD 者與無CSVD 患者各腎功能生物學標志物及其他臨床指標差異，分析可能預測原發性高血壓患者腦小血管損害的有效標志物，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月-2020 年6月貴州醫科大學附屬醫院住院確診的286 例原發性高血壓患者，其中男156 例，女130 例,年齡18～80 歲。根據頭顱MRI 檢查將診斷為腦小血管病的178 例患者納入CSVD 組。將檢查無異常者108 例納入NCSVD組。納入標準：按高血壓常規診斷流程排除繼發性高血壓，根據《中國高血壓防治指南2018 年修訂版》診斷原發性高血壓[7]。CSVD 組CSVD 的診斷參考中國腦小血管病診治共識[1]。排除標準：年齡＜18 歲或＞80 歲的患者；存在腦外傷、高血壓腦病、急性腦梗死、腦出血、顱內感染、顱內大血管中重狹窄、閉塞和存在中重度腎損害（肌酐≥133 μmol/L）及符合慢性腎臟病診斷；繼發性高血壓；具有MRI 禁忌證或無法配合掃描的患者。本研究獲貴州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準，且取得患者及其家屬的知情同意。

1.2 方法 采集患者性別、年齡、身高、體重、高血壓病程并篩查心血管病危險因素。完成血肌酐、胱抑素C、血尿酸、尿微量蛋白/肌酐值（UACR）檢測，并估測腎小球濾過率（eGFR）。采用Siemens MAGNETOM Verio3.0T 磁共振成像系統，使用8 通道頭線圈作為發射和接收線圈，各檢查序列均行全腦掃描。所有患者均完成磁共振平掃（T1、T2加權成像、FLAIR 成像）、血管成像（MRA）、磁敏感加權成像（SWI）、彌散加權成像（DWI）檢查，根據MRI 平掃Flair 序列評估腦白質病變情況。根據T2WI 定義的腔隙性腦梗死、血管起源腔隙、血管周圍間隙過大。根據SWI 定義腦微出血。根據DWI 排除急性腦梗死。采用放射免疫和酶法測定尿微量蛋白/肌酐值。腎小球濾過率估測采用Cockcroft-Gault 公式，單位ml/（min·1.73 m2）。Cockcroft-Gault 公式：Ccr=（140-年齡）×體重（kg）/72×Scr（mg/dl）或Ccr=（[140-年齡）×體重（kg）×n]/[0.818×Sc（rumol/L）]男性=1，女性=0.85。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0 軟件分析，符合正態分布的計量資料以（）表示，不符合正態分布的計量資料以[（25，75）]表示，計數資料用（）和（%）表示。計量資料比較采用檢驗，不滿足條件的則用非參數秩和檢驗。計數資料比較采用2檢驗。＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、體重、高血壓病程、空腹血糖水平、血同型半胱氨酸水平、尿微量蛋白/肌酐值、血胱抑素C、e'GFR 比較，差異有統計學意義（＜0.05）；CSVD 組年齡、病程、空腹血糖、血同型半胱氨酸水平、UACR、血胱抑素C 高于NCSVD，CSVD 組的體重、e'GFR 低于NCSVD 組。兩組甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、BMI、血肌酐、血尿酸比較，差異無統計學意義（＞0.05），見表1。

表1 CSVD 組與NCSVD 組的各臨床資料比較[（%），]

注：*為2 檢驗值；△為檢驗值；e'GFR：估測腎小球濾過率

2.2 Logistic 回歸分析結果 使用二元Logistic 回歸模型，將CSVD 陽性作為因變量，將年齡、體重、高血壓病程、空腹血糖、血同型半胱氨酸水平、UACR、血胱抑素C、e'GFR 作為自變量進行分析。結果顯示年齡、空腹血糖、體重與CSVD 陽性之間存在顯著關系（＜0.05）；其中，年齡、空腹血糖是CSVD 的獨立危險因素（＜0.05），年齡每增加1 歲，CSVD 陽性的概率增加0.112 倍（=1.112），空腹血糖每增加1 個單位，CSVD 陽性的概率增加0.377 倍（=1.337）。而體重每增加1 個單位，CSVD 發生的概率下降0.041 倍（=0.959），見表2。

3 討論

高血壓可促進腦小血管病的發生、進展，而腦小血管病進展不但可導致高血壓患者出現認知障礙及其他神經、心理障礙[8]，還可能增加高血壓患者發生危及生命的急性腦卒中的風險。因此，尋找能有效預測高血壓患者CSVD 發生的生物學標記，對提高高血壓患者CSVD 檢出效率、將CSVD 防治關口前移有重要意義。

近年來研究認為小血管疾病是一種累及腎臟、腦等多器官小血管的內皮細胞疾病。小血管病變的病理機制方面研究發現[9]，腎臟小血管與腦小血管由于長時間處于高血壓狀態并受血液渦流影響，血管內皮細胞可發生功能障礙及一氧化氮水平異常，繼而促進平滑肌細胞增殖、小血管舒張功能異常，導致腎臟和腦組織血流量調節紊亂，最終造成腎功能損害和CSVD 發生。腎功能損害可通過簡單、經濟的血液、尿液檢測腎功能生物學標志物發現。常用于評估腎功能的血液生物學標記包括血肌酐、血尿酸、血清胱抑素[10]。除血液的腎功能生物標志物外，尿液蛋白檢測也是評估腎功能的重要手段，其中24 h 尿蛋白定量檢測是傳統的尿蛋白評估方法，而UACR測定作為另一種既便捷精確又能代替傳統24 h 尿蛋白定量檢驗的標志物，近年來被廣泛用于評估高血壓早期腎損害[11]。

血肌酐是評估腎功能損害最常用指標，但在腎損害早期其變化往往不明顯，且測量值易受性別、年齡等多種因素影響。胱抑素C 血清濃度則受性別等年齡的影響較小，被認為是在血肌酐無明顯異常時反映腎功能變化的敏感標志物[12]。而估測的腎小球濾過率（eGFR）通過年齡、體重等進行公式校正，亦能客觀、敏感地反應腎功能變化情況。國內外研究證實胱抑素C 升高是卒中、動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素[13]，且血胱抑素C、eGFR、血尿酸升高與腦白質損害、腦微出血等CSVD 亞型有正向關聯。本研究以原發性高血壓患者為觀察對象，將包括皮質下白質病變、腔隙性腦梗死、可能為血管起源的腔隙、血管周圍間隙擴大、腦微出血在內的所有CSVD 亞型納入CSVD 組進行分析，結果顯示合并CSVD 的高血壓患者血胱抑素C、eGFR 較NCSVD患者明顯升高，這與既往研究結果基本一致[14，15]。由于本研究未納入腎功能嚴重損害的慢性腎臟病患者，而血尿酸和血肌酐的明顯升高往往伴隨出現，故本研究未發現血肌酐、血尿酸在兩組間有顯著差異，說明腎功能正?；蛟缙谀I損害的高血壓患者中應將胱抑素C、eGFR 可作為CSVD 的血液檢測標記物重點觀察。而在尿液檢測方面，本研究發現CSVD 組UACR 高于頭影像正常組，說明UACR 對CSVD 的影響如其他研究結果一樣，與CSVD 的發病均有關[16，17]。

本研究通過分析原發性高血壓患者其他臨床指標還發現，年齡、空腹血糖均是原發性高血壓患者CSVD 的獨立危險因素，這在既往研究中也得到證實[18]。雖然多數研究認為超重和肥胖增加腦血管病發病的風險，但也有研究得出不一致甚至相反結論[19]，提示體重與腦血管病風險的關系可能因性別和年齡不同而有所差別。本研究結果顯示體重是CSVD 的保護性因素，而Andersen KK 等[20]研究也發現體重下降可導致腦卒中患者復發率和死亡率升高，提示體重對于腦大動脈和腦小血管可能存在差異性影響，未來尚需更多針對高血壓患者體重與不同腦血管損害關系的研究以進一步明確。

綜上所述，控制空腹血糖、避免體重過低可能是預防高血壓患者腦小血管病發生的有效措施。對于年齡越大，高血壓病程越長的原發性高血壓患者，越應作為CSVD 重點篩查目標。監測原發性高血壓患者的血胱抑素C、e'GFR 和尿UACR 變化，對于早期預測CSVD、對高血壓腦小血管病和高血壓腎損害的同步防控具有重要臨床價值。