針灸在體外受精-胚胎移植中的應用*

石維平 石 磊

不孕癥是一種生育障礙狀態,指女性未采取任何避孕措施、規律性生活至少12個月,仍未受孕。受現代生活方式、環境、女性生育年齡及相關疾病等因素的影響,全球有8%～12%的夫婦受到不孕癥的困擾,且呈逐年上升趨勢[1]。《周易》記載:“婦三歲不孕”,首次提出了“不孕”的病名。古時又將原發性不孕稱之為“全不產”、繼發性不孕則稱為“斷緒”。中醫學認為,不孕癥的病位在胞宮,又與沖任二脈、腎肝脾三臟關系密切。腎主生殖、藏精,《素問·上古天真論》記載:“女子二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子”,腎中精氣充盈則天癸至,女子月經來潮,生殖機能發育成熟,故有子。若因各種內外因素導致患者腎精虧虛,或肝氣郁結,或痰瘀等病理產物阻滯胞宮,沖任氣血失調,最終導致不孕。

體外受精-胚胎移植技術(IVF-ET)是指在B超指引下經陰道從女性卵巢中取出卵子,在體外與精子受精培養,再將胚胎植入到宮腔內使之著床發育為胎兒的過程[2]。雖然自1978年開始輔助生殖技術發展至今已日益成熟,通過醫學技術,幫助許多不孕不育夫婦實現生育愿望,但目前總體而言,臨床妊娠率仍舊偏低,僅為29%～35%[3],且容易產生多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)等并發癥。針灸治療作為中醫學的瑰寶,應用于生殖領域,具有不良作用小、安全性高、患者易于接受、依從性高等特點。針灸治療主要通過醫者利用針具刺激腧穴部位,起到激發經氣、調整氣血、平衡陰陽而達到治療的目的,《靈樞》記載:“欲以微針通其經脈,調其氣血,營其逆順出入之會”。文獻分析發現,同單純輔助生殖技術相比之下,針灸可明顯改善 IVF-ET 患者的子宮內膜容受性,從而提高臨床妊娠率[4]。針灸治療可圍繞體外受精-胚胎移植全過程發揮治療作用,現將其具體應用進行概述。

1 針灸改善卵細胞質量及促進排卵

IVF-ET成功的前提條件之一是獲取成熟的卵母細胞和優質的胚胎,卵母細胞質量低下、數量少,都會導致胚胎移植的失敗[5]。卵巢是負責產生卵子并排卵和分泌女性激素的性腺,卵巢儲備功能下降(DOR)和卵巢低反應(POR)同卵泡細胞數量及質量下降密切相關。DOR是指卵巢內卵泡細胞的數量和質量減少下降,伴性激素水平改變,表現為生育能力下降,DOR的發病率為10%～30%[6];POR是指患者卵巢應用促性腺激素(Gn)刺激時,出現的卵巢刺激周期中發育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量增加、周期取消率高、獲卵數少和臨床妊娠率低等病理狀態,臨床發病率為9%～24%[7]。

針灸提升卵細胞質量,可能同針灸調節卵巢組織中基因表達有關。相珊等[8]研究發現,電針刺激擬行IVF-ET患者中極、關元、三陰交、子宮穴,可通過下調卵巢組織中P53及Bax基因表達,抑制卵巢顆粒細胞凋亡,從而提升患者優卵率及優質胚胎率。連方等[9]發現,卵顆粒細胞 Bcl-2、Bax 蛋白表達可反映卵細胞和胚胎質量;經皮穴位電刺激(TEAS)可上調Bcl-2 蛋白表達,降低Bax 蛋白表達,卵細胞質量改善,臨床妊娠率達42.42%。方舟等[10]應用TEAS治療IVF-ET患者,主穴選用關元、中極、三陰交等。結果顯示,TEAS可降低促性腺激素(Gonadotropins,Gn)用量,提高優質胚胎率,推測其與TEAS上調血清及卵泡液中腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平有關,BDNF在調節生殖系統各項生理功能方面占有十分重要的作用, 可促進卵母細胞的發育成熟。俞舒丹等[11]觀察電針刺激對卵巢損傷大鼠卵巢儲備功能的作用,發現予電針介入治療的大鼠,血清與卵巢組織抗繆勒氏管激素(AMH)表達上調,提示電針刺激在一定程度上可保護卵巢儲備功能。

2 針灸促進胚泡著床

子宮內膜容受性是指在窗口期內,子宮內膜允許受精卵著床的能力, 良好的子宮內膜容受性是受精卵成功著床的前提條件,2/3的著床失敗是由于子宮內膜容受性差造成的[12]。子宮內膜血流、厚度等對是否能著床成功都有影響,在卵泡期結束時,子宮內膜厚度至少需7 mm才可進行胚胎移植[13], 當子宮內膜厚度于8～14 mm內表明子宮內膜容受性較好,且內膜血供豐富,更有利于胚胎著床。針灸治療可有效改善子宮內膜血流、厚度,從而促進胚泡著床。

劉新玉等[14]采用針刺胚泡著床障礙大鼠,主穴選用雙側足三里、三陰交及太沖穴,發現模型組大鼠體內性激素及其受體表達低于正常組和針刺組,推測針刺治療通過調節體內性激素水平促進著床。此外,針灸治療還可通過調節血清及子宮內膜細胞表達如白細胞介素4(Interleukin 4,IL-4)、干擾素γ(Interferon gamma,INF-γ)、CD68+巨噬細胞,以及促進子宮內膜微血管生成等方面改善子宮內膜容受性,促進胚泡著床障礙大鼠胚泡著床[15-17]。汪秀梅等[18]治療擬行IVF-ET患者60例,治療組交替針刺背俞穴(命門、腎俞、肝俞等)和募穴(中脘、天樞、帶脈、關元等),對照組單純服用戊酸雌二醇片。結果顯示子宮容受性相關因子水平LIF和整合素αvβ3水平、血流參數水平及妊娠成功率均明顯優于對照組。王靜等[19]采用溫針灸治療腎虛血瘀型薄型子宮內膜患者60例, 予對照組口服芬嗎通治療,試驗組聯合溫針灸治療(主穴:氣海、關元、腎俞)。結果顯示試驗組患者子宮內膜厚度、總妊娠率優于對照組,而冷凍胚胎移植(Frozer Embryo Tronsfer,FET)總周期取消率、中醫證候積分則低于對照組。

3 針灸緩解取卵時疼痛

IVF-ET過程中,經陰道穿刺取卵術是必不可少的環節,而在術中,患者需承受巨大的疼痛及其他不良反應,因此,緩解患者疼痛、降低不良反應也十分重要。現代醫學認為針刺鎮痛主要通過針刺刺激減少或抑制疼痛信號傳入到中樞神經系統;釋放起鎮痛作用的包括腦啡肽、內啡肽等內源性阿片肽類物質;激活即刻早期基因c-Fos和c-Jun;最終發揮鎮痛的作用[20]。取卵過程中結合針灸刺激,還可減少患者的術后不適感。胡云芳等[21]將IVF-ET 108例患者隨機分為對照組和觀察組,對照組患者常規給予杜冷丁75 mg肌內注射,觀察組患者在取卵術前5 min,杜冷丁50 mg肌內注射并結合電針治療,取卵術后,繼予10 min電針刺激。研究發現,觀察組術中杜冷丁注射反應減少,且患者無明顯不良反應。羅麗娟[22]將患者按照不同鎮痛方法分為2組,A組采用丙泊酚靜脈麻醉,B組采用雙氯芬栓鈉栓100 mg聯合韓氏鎮痛儀,術前30 min將雙氯酚栓鈉栓經直腸給藥,術前5 min予韓氏鎮痛儀刺激患者內關、外關、合谷、勞宮穴30 min。治療后,2組患者鎮痛有效率差異無統計學意義;相對于A組,B組患者的不良反應發生率更低。

4 針灸改善卵巢過度刺激綜合征針灸改善卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)是一種常見的IVF-ET并發癥, 以全身毛細血管通透性增加為主要病理特征,行IVF-ET過程,為獲得更多的卵子和胚胎而采取控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation,COH)會增加OHSS發生風險,而其發生率的升高同多囊卵巢綜合征(PCOS)、AMH>3.4 ng/ml、雌二醇峰值>3500 pg/ml、發育的卵泡≥25個及獲卵數目≥24枚等密切相關[23]。據報道,IVF /ICSI 周期中,OHSS輕度、中度及重度的發生率分別為20%～30%、2%～6%、0.1%～0.2%[24]。實驗研究發現,由 IL-1介導的細胞免疫和炎癥反應在OHSS發病早期可能起主要作用,且引起全身反應[25]。復雜的OHSS可能與白介素、血管內皮生長因子(VEGF)等細胞因子在發病過程中,發揮其炎性介質作用有關[26]。臨床上,西醫治療多以對癥治療為主,如靜脈補液擴容、改善血液高凝狀態等,而在促排過程中結合針灸治療可以有效減少OHSS發生率。雷薇等[27]采用針藥聯合治療OHSS患者,針刺穴位三陰交、合谷、歸來、足三里、內關、子宮,行平補平瀉手法,配合中藥以溫腎健脾。結果顯示,治療組腹圍、卵巢直徑減低,血生化指標、臨床療效均優于對照組。牟珍妮等[28]采用針刺聯合臍療治療中度OHSS的患者, 針刺氣海、關元、脾俞、腎俞、足三里等穴;臍療以隔藥物灸神闕穴,連續施灸5壯。結果顯示,觀察組的生化指標及臨床癥狀改善優于對照組。洪艷麗等[29]觀察電針治療對于接受IVF-ET患者妊娠結局及OHSS發生的影響,結果顯示,觀察組患者卵巢局部血管通透性降低,絨促性素(Human chorionic gonadotrophin,hCG)注射日、取卵日、移植(ET)日、血清VEGF、IL-6均明顯降低,移植周期取消率、OHSS發生率均明顯低于對照組。

5 針灸改善患者焦慮 抑郁情緒

女子以肝為先天,又肝主疏泄,調暢氣機,若素性憂郁,或五志過極,或因現代生活工作經濟壓力,或因不孕等多種原因造成精神緊張,情緒低落,導致肝失其疏泄之能,氣機不暢,沖任不能相資則不能攝精受孕;又肝郁克脾,脾虛則不能通任脈而達帶脈,任、帶失調,胎受不孕。故而,患者的焦慮、抑郁等負性情緒對受精率、優質胚胎形成率、囊胚形成率都會產生較大的影響,不利于妊娠成功。相關研究發現,焦慮、抑郁情緒存在于IVF-ET的各個階段,尤其是取卵階段更加明顯,在不孕癥患者中,焦慮癥狀的發生率為16.4%～44%,抑郁癥狀的發生率為34.7%～66.7%[30]。因此,在進行IVF-ET過程中,應及時對患者進行積極、健康的心理干預及相關治療。金萍等[31]應用通元針法治療122 例反復種植失敗(RIF)患者,針灸主穴結合月經周期分期施治,精神焦慮、失眠者加神門、內關、四神聰。結果顯示,研究組患者的焦慮自評量表(SAS)、抑郁自評量表(SDS)評分顯著低于對照組,臨床妊娠率、胚胎種植率則高于對照組。岳進等[32]采用朱璉針法治療60例PCOS不孕癥患者, 主穴選用關元、中極、天樞、神門、脾俞、腎俞等,治療組患者腹部及背部穴位行弱刺激手法、四肢穴位行強刺激手法,1次/d,共3個月。結果示,治療組患者SDS 及SAS 評分顯著下降,排卵率達51.7%。表明針灸可緩解患者焦慮抑郁情緒,改善患者生活質量,從而提升行IVF-ET患者臨床妊娠率。

6 討論

針灸能夠通過提升卵母細胞質量促進排卵、改善子宮內膜容受度促進著床、緩解取卵時疼痛、改善控制性超促排卵并發癥、緩解患者負面情緒等方面提高IVF患者臨床妊娠率,改善結局。但目前由于基礎研究較少,具體的機制尚未完全清晰,以后還需要投入更多的基礎性研究,為針灸治療提供更為可靠的科學理論依據。

近年來,為提升胚胎移植后的成功率,針灸治療應用于輔助生殖中的臨床研究越來越多,大多數研究結果提示針灸治療可有效提升臨床妊娠率。但2018年Smith等[33]發表的《針刺與假針刺對婦女體外受精活產率影響》一文認為,使用針刺不能提高患者IVF活產率,在國內外引起巨大反響。國內學者針對該項研究中納入人群、針刺方案、假針刺點的選擇等方面提出質疑[34]。針刺療效的發揮與針刺方案密切相關,針刺穴位的選擇、療程等都對最后療效產生影響。但目前,盡管國內隨機對照試驗多,但是存在樣本量偏少、治療方案繁雜等問題,不利于形成成熟的治療方案。因此,針刺在輔助胚胎移植治療的進一步推廣應用上還需要更大規模的臨床隨機對照試驗。