頭孢美唑鈉合成工藝的改進

李鵬

(浙江東邦藥業有限公司,浙江 臨海 317016)

(6R,7R)7-甲氧基-7-氰甲基-硫乙酰胺-3-甲基-四唑-硫甲基頭孢鈉,英文名為 :(6R,7R)7-methoxy-7-cyano-methyl-thioacetamide-3-methyl-tetrazole-thiomethylcephalosporin sodium,英文名為 :Cefmeazole Sodium,分子式 :C15H16N7NaO5S3,結構如圖1。

圖1 (6R,7R)7-甲氧基-7-氰甲基-硫乙酰胺-3-甲基-四唑-硫甲基頭孢鈉分子結構

頭孢美唑鈉為β-內酰胺類抗生素、頭孢菌素類藥。適用于治療由對頭孢美唑鈉敏感的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、摩氏摩根菌、普羅威登斯菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普雷沃菌屬(雙路普雷沃菌除外)所引起的下述感染:敗血癥,急性支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、慢性呼吸道疾病繼發感染,膀胱炎、腎盂腎炎;腹膜炎;膽囊炎、膽管炎,前庭大腺炎、子宮內感染、子宮附件炎、子宮旁組織炎,頜骨周圍蜂窩織炎、頜炎。與其他β-內酰胺類抗生素、頭孢菌素類藥相比,由于其母核7位α-H 被甲氧基所取代,從而增強了其母核的立體位阻,對β-內酰胺酶高度穩定,對產β-內酰胺酶以及不產β-內酰胺酶的敏感菌具有相同的抗菌活性[1]。頭孢美唑鈉由日本三共制藥株式會社開發研制[2],1980年4月首次在日本上市,中國首次進口注冊時間為1992年。目前,中國有多家廠家生產頭孢美唑鈉[3-6],但合成采用的路線復雜,所用試劑價格貴,對環境污染大,操作要求高;導致頭孢美唑鈉收率低,成本高,質量差,因此,對頭孢美唑鈉合成工藝進行改進具有很大的社會效益和經濟效益。文獻報道的頭孢美唑鈉的合成路線主要有2條:

(1)如圖2路線1[7]以7-ACA為起始原料,經酯交換、上胺基保護、羧基硅酯化、氨基活化、甲氧化、二次羧基硅酯化和側鏈縮合,得頭孢美唑酸,頭孢美唑酸再和碳酸氫鈉成鹽得頭孢美唑鈉。該路線所用氯仿水分要求很高(小于0.01%),不容易回收再利用,能耗及污染較大,不利于工業化生產。

圖2 頭孢美唑鈉合成路線1

(2)如圖3路線2[8],以7-ACA為起始原料,經酯交換、羧基硅烷化、上氨基保護、酯化、上甲氧基得到7-MAC,然后在五氯化磷、DMAC和吡啶的作用下,上酰胺保護基,在三氯化鋁和苯甲醚的作用下水解得到頭孢美唑酸,再和碳酸氫鈉成鹽得頭孢美唑鈉。該路線所用原料易得,路線簡單,適合工業化生產。

圖3 頭孢美唑鈉合成路線2

參考路線2,對其合成路線進行改進,使得該合成路線更加簡單、環保。路線2從7-MAC到頭孢美唑鈉的合成過程中,使用了五氯化磷、DMAC和吡啶等對環境不友好的試劑;為了解決這個問題,筆者用氯甲酸乙酯替代五氯化磷,氯甲酸乙酯和氰甲巰基乙酸鉀反應生成混酐;混酐在三乙胺作用下和7-MAC反應生成化合物1。化合物1在三氯化鋁和苯甲醚的作用下水解得到頭孢美唑酸,再經過多次轉相、結晶得高純度頭孢美唑酸;頭孢美唑酸和碳酸氫鈉成鹽,凍干得頭孢美唑鈉。改進后的工藝不使用高污染試劑五氯化磷和吡啶,操作簡單,降低了頭孢美唑鈉的原料成本,減輕了環境壓力,有利于綠色生產;頭孢美唑鈉的色譜純度提高。改進后的頭孢美唑鈉合成工藝見圖4。

圖4 改進后的頭孢美唑鈉合成工藝

1 實驗部分

1.1 儀器和藥品

Agilent1200/1260高效液相色譜儀,ARX-500型核磁共振儀,ALPHA傅里葉變換紅外光譜谷儀,梅特勒托利多FE28-Standard 實驗室臺式pH計酸度計、真空干燥烘箱、過濾器、三口燒瓶等。7-MAC(浙江東邦藥業有限公司),氰甲巰基乙酸鉀(浙江東邦藥業有限公司),為工業級。二氯甲烷、氯甲酸乙酯、三乙胺、甲醇、苯甲醚、三氯化鋁、碳酸氫鈉、767活性炭、甲苯、乙酸乙酯、精制鹽酸、甲基異丁基酮,均為試劑級(國藥集團)。

1.2 合成過程

1.2.1 化合物1的合成

在1 000 mL三口燒瓶中加入二氯甲烷500 mL,氰甲巰基乙酸鉀(21.6 g,0.158 mol),降溫至0～5 ℃,攪拌30 min,滴加氯甲酸乙酯(18.0 g,0.166 mol),30 min滴完,在0～5 ℃,攪拌2 h后降溫至-30～-25 ℃,加入7-MAC(78.5 g,0.15 mol),攪拌5 min,滴加三乙胺(16.0 g,0.158 mol),60 min滴完,終點pH值在6.5～7.0,并在-30～-25 ℃保溫反應2 h。 TLC點板(展開劑:甲苯/乙酸乙酯體積比3∶1)確認反應結束后,加水300 mL,控制溫度5～10 ℃攪拌30 min,靜止分層,水層用20 mL二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層;二氯甲烷層再加水200 mL,控制溫度5～10 ℃攪拌30 min,靜止分層,水層用20 mL二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層。減壓蒸出二氯甲烷(內溫控制小于20 ℃),蒸至有固體析出時,加甲醇400 mL,升溫至20～25 ℃,攪拌30 min,降溫至0 ℃,并攪拌1～2 h,過濾,濾餅用100 mL冰甲醇漂洗,濾餅在45～50 ℃真空干燥6 h,得 91.06 g化合物1,收率96%,色譜純度98.5%。

1.2.2 頭孢美唑酸的合成

在250 mL三口燒瓶中加入三氯化鋁(20 g,0.15 mol),二氯甲烷100 mL,攪拌降溫至0～5 ℃,滴加苯甲醚(27 g,0.25 mol),30 min滴完,繼續攪拌30 min,備用。在另一個2 000 mL三口燒瓶中加入化合物1(60 g,0.094 mol),二氯甲烷500 mL 30～35 ℃攪拌1 h,溶清后降溫至-25～-20 ℃,滴加三氯化鋁苯甲醚溶液,控制溫度-25～-20 ℃,30 min滴完,攪拌反應2 h。TLC點板(展開劑:甲苯/乙酸乙酯體積比3∶1)確認反應結束后,加丙酮200 mL,飲用水400 mL,精制鹽酸22 g,20～25 ℃攪拌1 h,靜止30 min,分層,水層用30 mL二氯甲烷萃取兩次,合并有機層。向有機層中加飲用水200 mL,20～25 ℃攪拌15 min,靜止30 min,分層,水層用30 mL二氯甲烷萃取,合并有機層。

向有機層加水100 mL,降溫至0～5 ℃,滴加5%碳酸氫鈉水溶液至pH值在6.0～6.5,攪拌30 min,靜止30 min,分層,有機層用50 mL飲用水萃取,并合水層,向水層加767活性炭1 g,0～5 ℃,攪拌30 min,過濾,濾餅用20 mL飲用水漂洗,合并至濾液中,加入中性氧化鋁1 g,0～5 ℃,攪拌30 min,過濾,濾餅用20 mL飲用水漂洗,合并至濾液中。

向濾液加乙酸乙酯500 mL,降溫至0～5 ℃,滴加10%的精制鹽酸水溶液,至pH值1.5～2.0,攪拌30 min,靜止30 min,分層,水層用50 mL乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯層。向乙酸乙酯層加入767活性炭1 g,0～5 ℃,攪拌30 min,過濾,濾餅用20 mL乙酸乙酯漂洗,合并漂洗液和濾液。向乙酸乙酯反應液中加純化水100 mL,降溫至0～5 ℃,滴加5%碳酸氫鈉水溶液至pH值在6.0～6.5,攪拌30 min,靜止30 min,分層,乙酸乙酯層用20 mL純化水萃取,合并水層。

向水相加767活性炭1 g,0～5 ℃,攪拌30 min,過濾,濾餅用20 mL純化水漂洗,合并至濾液中。向濾液中加乙酸乙酯30 mL,甲基異丁基酮50 mL,升溫至20～25 ℃,滴加5%鹽酸水溶液至pH值=3.0～3.5,加入頭孢美唑酸晶種1 g,攪拌2～3 h,繼續滴加5%鹽酸水溶液,維持pH值=3.0～3.2,有大量白色固體析出,攪拌30 min,養晶結束后,滴加5%鹽酸水溶液至pH值=1.5～2.0,攪拌30 min,降溫至0～5 ℃,保溫1 h后,抽濾,濾餅分別用純化水200 mL、甲基異丁基酮 50mL、二氯甲烷 50 mL洗滌,得頭孢美唑酸濕品;頭孢美唑酸濕品在40～45 ℃減壓干燥得白色固體40.1 g,收率90.5%。色譜純度99.7%。熔點125～126 ℃,質量分數90%。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:3.45(1H,d),3.84(1H,d),3.50(1H,s),3.63(3H,s),3.70(2H,s),3.95(3H,s),4.20(1H,d),4.40(1H,d),5.08(1H,s)。IR(KBr)3 431,3 398,2 974,2 955,2 918,2 250,1 765,1 694,1 635,1 507,1 483 cm-1。

1.2.3 頭孢美唑鈉的合成

在500 mL三口燒瓶中加入頭孢美唑酸(40 g,0.042 mol),純化水200 mL,降溫至0～5 ℃,分批次加碳酸氫鈉(3.56 g,0.042 mol),30 min加完,至pH值=5.5～6.0,頭孢美唑酸溶清后,吹氮氣30 min,過濾,濾液在凍干機中凍干得頭孢美唑鈉白色固體41.2 g,收率98.6%,色譜純度99.0%。

2 分析與討論

2.1 化合物1的合成

氰甲巰基乙酸鉀和氯甲酸乙酯反應生成混酐(活化劑);混酐在三乙胺作用下和7-MAC反應生成化合物1。制備化合物1時,利用氯甲酸乙酯替代文獻工藝的五氯化磷,三乙胺替代吡啶和DMAC。優化后的工藝減少了試劑使用的種類;氯甲酸乙酯替代五氯化磷,提高了反應速度,五氯化磷在二氯甲烷中溶解度小,需要加入DMAC增加溶解度,在活化氰甲巰基乙酸鉀時,需要10 h以上,但氯甲酸乙酯為液體和二氯甲烷互溶,活化氰甲巰基乙酸鉀只需要2 h,縮短了反應時間,而減少了廢水含磷產物(磷在廢水中很難去除);三乙胺替代吡啶,降低了原料成本(吡啶市場價格比三乙胺貴),減少現場惡臭(吡啶在工業化生產過程中屬于惡臭類物料,在國內化工園區入園時一般屬于限制入園類物料),三乙胺比吡啶更易回收,而能重復使用,減少了廢液量的產生。

在合成化合物1時,滴加三乙胺的反應溫度、滴加速度和使用量對化合物的收率和質量有影響;反應溫度高,滴加三乙胺速度過快,反應結束三乙胺過量,易產生異構體;經過大量試驗,確定了滴加三乙胺的最佳溫度為-30～-25 ℃,滴加時間為60 min,三乙胺的最佳用量為終點pH值在6.5～7.0。優化后的化合物1合成工藝,試劑種類減少,減少了廢水中含磷試劑的排放,降低了原料成本,縮短了反應時間,操作更簡單。

2.2 頭孢美唑酸的合成

合成頭孢美唑酸時,在低溫條件下,利用三氯化鋁和苯甲醚脫羧基保護;并經過多次轉相提高了頭孢美唑酸的質量(色譜純度達到99.7%,頭孢美唑酸的溶液顏色達到了黃色1號)。頭孢美唑酸到頭孢美唑鈉,沒有去雜質功能,頭孢美唑酸的質量直接決定了頭孢美唑鈉的質量,頭孢美唑酸轉相過程的溫度控制及pH值控制非常關鍵,影響頭孢美唑酸的顏色和色譜純度。經試驗確認,轉相最佳溫度為0～5 ℃,溫度過高,頭孢美唑酸的顏色變深。頭孢美唑酸由有機相轉水相pH值控制5.5～6.0,pH值過高,反應液顏色變深,頭孢美唑酸雜質變大;pH值過低,轉相不夠充分,頭孢美唑酸收率低。加晶種時反應液pH值會影響頭孢美唑酸的結晶,加晶種最佳pH值為3.0～3.5,pH值過高,加晶種后全部溶解,晶種沒有起到作用,pH值過低,容易爆析,頭孢美唑酸顏色差,雜質大。優化后的工藝,提高了頭孢美唑酸的質量。

2.3 頭孢美唑鈉的合成

合成頭孢美唑鈉時,頭孢美唑酸和碳酸氫鈉的反應溫度對孢美唑鈉的質量有影響,溫度過高,頭孢美唑鈉降解產生四氮唑和內酯兩個雜質。頭孢美唑鈉質量標準里面有pH值要求,為了達到頭孢美唑鈉質量要求,頭孢美唑酸和碳酸氫鈉的反應終點pH值很關鍵,經大量試驗確認,最佳pH值為5.5～6.0。

3 結論

以7-MAC為原料,在氰甲巰基乙酸鉀、氯甲酸乙酯和三乙胺的作用下生成化合物1;化合物1在三氯化鋁和苯甲醚的作用下,并經多次轉化,結晶得到頭孢美唑酸;頭孢美唑酸和碳酸氫鈉成鹽,凍干得到頭孢美唑鈉。本路線操作簡單,制備的頭孢美唑鈉質量好,所用原料便宜而對環境污染小,節約成本,設備要求不高,縮短了反應時間,適合工業化生產。