瘦型非酒精性脂肪性肝病的流行現狀與自然轉歸

孔嘉寧 施軍平

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病的一種常見病因,影響全球約25%的人口,其發病與超重/肥胖、糖尿病、高脂血癥和高血壓等代謝紊亂關系密切[1]。NAFLD可以從單純肝脂肪變性進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化,甚至肝細胞癌[1]。NAFLD通常發生在超重或肥胖人群中,也可發生在體質指數(BMI)正常(代謝不健康的正常體質量)的個體中,被稱之為瘦型(瘦人)NAFLD,與超重/肥胖NAFLD相比,其有獨特的臨床特征與自然轉歸。本文就瘦型NAFLD流行現狀與自然轉歸的最新進展進行回顧和概述。

一、 瘦型NAFLD的定義與分類、流行現狀

世界衛生組織將BMI<25 kg/m2(非亞洲人種)或BMI<23 kg/m2(亞洲人種)的NAFLD患者定義為瘦型NAFLD[2],亦稱非肥胖型NAFLD。目前,瘦型NAFLD根據病因、臨床表現不同被分為兩個亞型:1型有典型的內臟肥胖和胰島素抵抗,與遺傳因素關聯更緊密;2型通常無內臟肥胖和胰島素抵抗,往往是由單基因疾病引起的肝臟脂肪變性[3]。

瘦型NAFLD首先在亞洲人群被報道[4]。瘦型NAFLD在全球人群中患病率為5.1%～11.2%,在各個地區之間也有差異,東亞約為11.7%,南亞約為10.0%,歐洲約為15.5%;在按國家估計的患病率中,瘦型NAFLD患病率在墨西哥(37.0%)和意大利(26.1%)最高,中國約9.0%,而在大多數其他國家約為10%[5];瘦型NAFLD患病率也存在明顯的種族差異,患病率最高的是西班牙裔,其次是非西班牙裔白人和亞洲人,最低的是非洲人[6]。

流行病學研究顯示,在確診的NAFLD人群中瘦型患者約為19.2%～25.3%[5-7]。研究表明,瘦型NAFLD與非瘦型NAFLD相似,也是一種多因素疾病,是胰島素抵抗、脂肪分布/代謝功能障礙、腸道微生物群失調、飲食因素、缺乏運動、肌肉減少癥和遺傳易感性相互作用的結果[8, 9]。

二、瘦型NAFLD的肝臟結局

由于瘦型NAFLD患者的BMI處于正常范圍內,這類特定人群往往被忽視。既往研究認為瘦型NAFLD患者的病情通常較輕,其預后可能優于肥胖患者,包括肝纖維化和肝病相關死亡[10]。但近年來隨著對瘦型NAFLD研究的進一步深入,對瘦型NAFLD的肝臟不良結局有了新的認識。Younes等[11]研究發現,盡管瘦型NAFLD患者NASH患病率較低,但在隨訪94個月后發現,瘦型NAFLD患者和非瘦型患者的肝臟相關結局和死亡率并無顯著差異。在另一項646例肝活檢的隊列研究中,同樣發現瘦型NAFLD患者在基線時NASH和進展性肝纖維化患病率較低,但隨著隨訪時間延長(中位數19.9年),雖然瘦型NAFLD患者的總體死亡風險與肥胖型患者無明顯差異(HR=1.06;P=0.73),但終末期肝病(失代償性肝病、肝衰竭、肝硬化、肝細胞癌)的發生風險卻顯著增加(HR=2.69;P=0.007)[12]。Nabi等[13]的研究進一步證實了瘦型NAFLD患者比非瘦型NAFLD患者臨床結局更差(OR=1.26,95%CI:1.20～1.65,P=0.005),進展性肝纖維化發生率(3.7%比1.7%,P<0.01)、肝病相關死亡(aHR=5.84,95%CI:4.03～8.46)以及全因死亡(aHR=3.01,95%CI:2.21～4.11)風險均顯著增加。

這些研究表明,盡管有關瘦型NAFLD肝臟結局研究結果存在較大差異,但至少表明瘦型NAFLD依舊會出現明顯肝臟不良結局與事件。其機制可能與年齡、種族、遺傳多樣性、胰島素抵抗、身體組成、肌肉減少癥、血脂異常、膽汁酸代謝、腸道微生物群失調、飲食因素、缺乏運動、酒精和煙草攝入等相關。

首先,遺傳因素在瘦型NAFLD的發生、發展中起著重要的作用,包括它們對脂質代謝、炎癥途徑和氧化應激過程的影響。PNPLA3變異是瘦型NAFLD的主要危險因素[14],PNPLA3變異體積聚在脂滴上,影響脂肪甘油三酯脂肪酶對甘油三酯的水解,減少極低密度脂蛋白的分泌,從而增加肝臟脂肪含量[15]。研究表明,PNPLA3的GG變異與NASH和纖維化(纖維化評分≥2)相關[16],且PNPLA3中G等位基因在非肥胖NAFLD患者中比在肥胖NAFLD患者中更常見[14]。其次,胰島素抵抗是瘦型NAFLD患者纖維化的驅動因素,其通過增加脂肪從頭合成直接促進NAFLD,并通過減少脂肪組織中脂肪分解的抑制來增加游離脂肪酸向肝臟的運輸,從而間接促進NAFLD。與胰島素抵抗密切相關的肌肉減少癥在瘦型NAFLD患者中更為普遍,并與肝臟疾病的嚴重程度密切相關[17]。另外,膽汁酸和腸道微生物可能在瘦型NAFLD的發病機制中發揮作用,其機制可能與腸道通透性增加、內毒素血癥、內源性乙醇產生、食物能量獲取增加以及膽堿和膽汁酸代謝的改變相關。瘦型NAFLD患者具有獨特的腸道微生物特征,其中梭狀芽胞桿菌屬和瘤胃球菌屬的豐度增加,致使患者血清膽汁酸水平(尤其是繼發性血清膽汁酸水平)明顯高于非瘦型患者,而膽汁酸水平的升高與NASH進展和纖維化嚴重程度密切相關[18]。除此之外,飲食模式和其他生活方式差異也可能影響瘦型NAFLD患者的疾病進展[12],尤其是高果糖飲食可增加肝臟脂肪沉積,促進炎癥的發生和發展,而高膽固醇可促進肝細胞和巨噬細胞的凋亡、活性氧的形成和脂質過氧化。其代謝產物如氧化型膽固醇,作為肝臟X受體α(LXRa)的內源性配體,最終增加脂肪從頭合成和肝脂肪變性。與肥胖患者相比,瘦型NAFLD患者肝臟LXRa的表達顯著增加[9]。

在一項最新的薈萃分析中,發現瘦型NAFLD患者的全因死亡風險比非瘦型患者顯著升高(RR=1.39,95%CI:1.06～1.82)。其次,非瘦型NAFLD患者的肝臟相關死亡率和肝硬化發生率均高于瘦型患者[19]。再次證實瘦型NAFLD患者有嚴重的不良結局,甚至比非瘦型患者有更高的死亡風險。因此,不應將BMI作為判斷NAFLD預后以及啟動干預策略的標準。

三、瘦型NAFLD肝外臨床結局

越來越多的臨床研究表明,NAFLD的不良預后不僅限于肝臟,還與心血管疾病、肝外惡性腫瘤和慢性腎臟疾病的高發相關。

Fracanzani等[16]研究發現當腰圍相同時,瘦型NAFLD患者動脈粥樣硬化性心血管疾病發生以及死亡風險較非瘦型NAFLD患者顯著增加。Kim等[20]進一步研究發現,高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和蛋白尿顯著增加瘦型NAFLD患者動脈粥樣硬化性心血管疾病發生的風險。在控制混雜因素后,伴有顯著肝纖維化的瘦型患者動脈粥樣硬化性心血管疾病風險最高。這些研究表明,瘦型NAFLD患者心血管疾病患病風險比非瘦型NAFLD患者更高,預后更差。

除心血管疾病外,惡性腫瘤也是NAFLD患者主要死亡原因[21]。Ahmed等研究發現,瘦型NAFLD患者與非瘦型患者惡性腫瘤發生的風險無顯著差異(aHR=0.79,95%CI: 0.46～1.36,P=0.40)[21]。Zou等[22]對1999年至2016年NHANES數據庫進行的回顧性分析表明,瘦型和非瘦型NAFLD患者惡性腫瘤相關死亡率也沒有顯著差異。另外,在Nabi等[13]的觀察性隊列研究中發現與非瘦型NAFLD患者相比,瘦型患者發生慢性腎臟疾病(aHR=2.49,95%CI:1.49～4.16)的風險顯著增加。

需要指出的是,目前對于瘦型NAFLD肝外臨床結局的研究還相對有限,很多結果仍然存在爭議和不確定性。由于瘦型NAFLD本身是一個較為復雜的疾病,其發病機制和臨床表現可能存在多樣性,這也給研究帶來一定挑戰。因此,未來的研究需要進一步深入探討瘦型NAFLD肝外臨床結局,這將有助于改善對瘦型NAFLD患者的管理和治療,以降低相關臨床結局的風險。

四、未來展望

盡管越來越多的學者開始關注瘦型NAFLD,但目前對于瘦型NAFLD流行病學以及肝內、外臨床結局的循證醫學證據不足,很多結果仍存在爭議和不確定性,尤其在我國相關的研究數據仍缺乏。因此我們要對瘦型NAFLD有一個更加規范和精準的定義,才能得出比較準確的流行病學數據;其次要構建高質量的瘦型NAFLD臨床研究隊列,以開展自然史研究,將有助于更好地理解并管理這一特殊亞型,開展個體化的管理與診治,以減少NAFLD對我國公共衛生和疾病負擔的影響。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。