三種不同模式人工肝治療肝衰竭患者的臨床研究＊

葉曉玲 吳錦瑜 吳 剛

九江市第一人民醫(yī)院肝病科 (江西 九江 332000)

肝衰竭是指多類因素導(dǎo)致的重度肝臟受損，使得肝臟合成、解毒、排泄以及生物轉(zhuǎn)化等功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙或者處在失代償期，患者主要癥狀是黃疸、凝血障礙、腹水以及肝性腦病等，死亡率在73.5%左右[1]。當(dāng)前，非生物人工肝已被廣泛使用到肝衰竭治療，同時經(jīng)研究證實(shí)具備一定的治療效果[2]。雙重血漿分子吸附加血漿置換(DPMAS+PE)屬于非生物型人工肝常見的聯(lián)合應(yīng)用模式，將兩種模式聯(lián)合能夠取長補(bǔ)短，除對毒素有著較強(qiáng)的吸附能力，且需要的血漿量較少，進(jìn)而得到臨床廣泛使用[3]。PDF為結(jié)合PE以及血液濾過(HF)兩種技術(shù)的新型血液凈化方式，能夠更有效將中小分子毒素清除，并保持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境以及血流動力學(xué)在平穩(wěn)狀態(tài)[4]。當(dāng)前臨床有關(guān)急性肝衰竭的人工肝模式選取仍存在一定爭議。為此，本文現(xiàn)對2021.01-2023.01本院收治的肝衰竭患者總共90例開展研究，分析三種不同模式人工肝對該類患者的療效，旨在為臨床擬定有關(guān)治療方案帶來依據(jù)，主要內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021.01至2023.01本院收治的肝衰竭患者總共90例進(jìn)行研究，結(jié)合隨機(jī)數(shù)字表法分成A、B、C三組各有30例。A組中男18例，女12例；年齡范圍在20-76歲，均值是(48.35±5.12)歲；治療次數(shù)在1-4次，均值是(2.30±0.48)次。B組中男19例，女11例；年齡范圍在20-75歲，均值是(47.84±5.40)歲；治療次數(shù)在1-3次，均值是(1.98±0.42)次。C組中男17例，女13例；年齡范圍在25-76歲，均值是(49.10±5.05)歲；治療次數(shù)在1-3次，均值是(2.12±0.40)次。三組各項(xiàng)資料相比無顯著差異(P＞0.05)，數(shù)據(jù)之間可比對分析。本研究得到院內(nèi)倫理委員會通過，同時取得患者知情和同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[5]中有關(guān)肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在20-76歲；無治療禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在重度感染、大出血、重度心腦血管病、未糾正休克、循環(huán)衰竭者；處在妊娠階段者；慢性肝衰竭者；心腦梗死不穩(wěn)定者；對治療期間的血制品或者藥品等過敏者；拒絕研究或者期間退出者。

1.2 方法

1.2.1設(shè)備與材料 包含北京偉力全自動血漿凈化裝置及相應(yīng)配套管路、美國百特公司300c一次性的血液灌流器、珠海健帆公司BS330一次性的膽紅素吸附器、德國貝朗公司L0.5血漿分離器以及日本旭化成公司5A20血漿成分分離器。

1.2.2 治療方法 所有患者均在常規(guī)內(nèi)科療法的基礎(chǔ)上開展以下人工肝治療：A組予以DPMAS+PE，妥善連接好血漿分離器、膽紅素吸附器以及血液灌流器，通過生理鹽水5000-6000mL以及肝素25000U分開預(yù)沖處理。引入血液到血漿分離器內(nèi)，經(jīng)膽紅素吸附器以及血液灌流器分離血漿，其中血流穩(wěn)定泵1通過100-120mL/min進(jìn)行血漿分離，泵2以及泵3通過20-30mL/min速度進(jìn)行2-3h回輸。后繼續(xù)開展PE，進(jìn)行3000mL血漿置換。結(jié)束前30min停止使用肝素，采取500mL生理鹽水回血，對靜脈留置針的管口進(jìn)行消毒和固定。結(jié)束治療后加用硫酸魚精蛋白以對抗肝素，單次治療之間需要間隔3-5d，并結(jié)合患者的治療時機(jī)情況確定相應(yīng)的治療次數(shù)。B組予以PDF，選擇血漿成分分離器開展1600mL血漿置換，控制治療時間在6h，置換液配方為3500mL林格氏液，210mL 5%碳酸氫鈉，35mL 50%葡萄糖?？刂仆肝霰玫乃俣仍?0mL/kg/h，補(bǔ)液泵的血漿輸入速度是280mL/h，濾過泵速度是透析泵和補(bǔ)液泵速度總和，結(jié)合患者的凝血功能調(diào)整肝素劑量，人工肝的血液速度在90-120mL/min。單次治療之間需要間隔3-5d，并結(jié)合患者的治療時機(jī)情況確定相應(yīng)治療次數(shù)。C組予以PE，具體和A組PE治療方法相同，單次治療之間需間隔3-5d，并結(jié)合患者的治療時機(jī)情況確定相應(yīng)治療次數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)觀察三組治療前后的癥狀改善、療效及化驗(yàn)指標(biāo)改變情況，包含血清中總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、血肌酐(CR)、尿素氮(BUN)、鈉離子(Na+)、凝血酶原活動度(PTA)、白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)變化，并統(tǒng)計不良反應(yīng)和12周生存率。(1)療效：結(jié)束治療后對三組展開療效判定，將癥狀顯著改善，并發(fā)癥獲得良好控制，且血清中的TBIL水平降低在40%以上評定成有效；將臨床或者生化指標(biāo)未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，或者病情不斷加重，產(chǎn)生并發(fā)癥、精神狀態(tài)惡化而死亡，或者放棄治療出院者評定成無效[6]；(2)化驗(yàn)指標(biāo)：分別在治療前后收集兩組的血液標(biāo)本，后對肝腎、凝血功能及血常規(guī)等指標(biāo)開展測定，經(jīng)血細(xì)胞分析儀對WBC、HGB、PLT開展測定，經(jīng)血凝分析儀對PTA開展測定，經(jīng)生化分析儀和酶聯(lián)免疫吸附方法對TBIL、ALT、AST、ALB、CR、BUN、Na+開展測定；(3)不良反應(yīng)：統(tǒng)計三組不良反應(yīng)出現(xiàn)占比；(4)12周生存率：統(tǒng)計三組治療后12周內(nèi)的生存率，12周生存率=12周生存數(shù)/總數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法經(jīng)SPSS 23.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以%代表，行χ2檢驗(yàn)；計量資料以(±s)代表，行t檢驗(yàn)，多組間計量資料比較采取方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效相比三組治療后的臨床癥狀存在程度不一改善，主要表現(xiàn)是食欲改進(jìn)、腹脹緩解、乏力減輕、浮腫減退以及尿量增加等。三組有效率相比無顯著差異(P＞0.05)，詳見表1。

表1 兩組療效相比(例%)

2.2 三組治療前后的血清生化以及凝血指標(biāo)相比三組治療前的ALT、AST、TBIL、CR、BUN、Na+、ALB、PTA相比無顯著差異(P＞0.05)；治療后，各組各項(xiàng)指標(biāo)均較前改善(P＜0.05)，其中B組治療后的Na+較前升高，A、C組較前降低，組間相比差異顯著(P＜0.05)；C組治療后的ALB、PTA較前升高，A、B組較前降低，組間相比差異顯著(P＜0.05)；余下指標(biāo)相比均無顯著差異(P＞0.05)。詳見表2及續(xù)表2。

2.3 三組治療前后的血常規(guī)指標(biāo)相比治療前，兩組WBC、HGB、PLT相比無顯著差異(P＞0.05)；治療后，各組各項(xiàng)指標(biāo)均較前改善(P＜0.05)，但組間相比無顯著差異(P＞0.05)。詳見表3。

2.4 三組不良反應(yīng)以及12周生存率相比三組不良反應(yīng)以及12周生存率相比無顯著差異(P＞0.05)。詳見表4。

表4 三組不良反應(yīng)以及12周生存率相比(例%)

3 討 論

肝衰竭屬于一類肝功能重度受損的臨床綜合征，有關(guān)其發(fā)病機(jī)制暫未完全確定，患者預(yù)后通常較差，死亡率較高[7]。臨床在治療該病時采取內(nèi)科綜合治療、人工肝治療以及肝移植等，其中內(nèi)科治療無法根本解決內(nèi)毒素血癥、重度內(nèi)環(huán)境紊亂等問題；肝移植因花費(fèi)較高以及缺乏肝源等很難在臨床上進(jìn)行[8]。人工肝指的是利用體外機(jī)械、生物或者物理化學(xué)裝置，將各類有害物質(zhì)清除干凈，補(bǔ)充需要的物質(zhì)，以改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，暫時部分代替衰竭肝臟功能的一類治療措施，能給肝臟細(xì)胞再生和肝臟功能恢復(fù)提供有利條件，或者等待適宜時機(jī)開展肝臟移植[9]。在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上開展不同模式人工肝治療依舊是肝衰竭主要的治療方式，能提升患者的救治成功率[10-12]。

王興強(qiáng)[13]等對肝衰竭總共121例患者開展研究，分別予以三組不同模式的人工肝治療，最終發(fā)現(xiàn)：DPMAS+PE的療效和其他兩種模式基本相當(dāng)，同時能減少血漿的使用量。本次研究發(fā)現(xiàn)：三組治療后的臨床癥狀存在程度不一改善，組間有效率相比無顯著差異(P＞0.05)，這和上述研究中結(jié)果基本一致。PE是經(jīng)血漿分離器由全血內(nèi)分離得到血漿并去除溶解到血漿內(nèi)和吸附于血漿蛋白質(zhì)中的各類毒性物質(zhì)，后輸注新鮮的冰凍血漿渠道分離去除的血漿，同時有效補(bǔ)充白蛋白以及凝血因子[14-15]。PE屬于國內(nèi)使用最普遍的人工肝療法，但迄今為止血漿來源依舊是影響PE廣泛普及到臨床的主要因素。DPMAS是通過血漿濾過器對血漿開展連續(xù)分離處理，后濾過血漿到達(dá)特殊的膽紅素吸附器以及血液灌流器內(nèi)，選擇性吸附和蛋白質(zhì)密切結(jié)合的各類大中分子有毒代謝物質(zhì)，再通過靜脈通道回到體內(nèi)，給肝細(xì)胞再生奠定較好的微環(huán)境[16-17]。PDF是一類能同時將蛋白結(jié)合毒素、水溶性毒素清除，并補(bǔ)充凝血因子，將內(nèi)環(huán)境保持在穩(wěn)定狀態(tài)的治療方式，經(jīng)研究證實(shí)能降低肝衰竭晚期患者的死亡率[18]。ALT、AST、TBIL、CR是臨床評估肝腎功能的常用指標(biāo)，其中ALT、AST能較好提供出肝細(xì)胞受損情況[19]；TBIL能提供出肝臟解毒以及代謝能力[20]；CR、BUN能協(xié)助臨床判斷腎臟的濾過能力[21]。三組治療后的ALT、AST、TBIL、CR、BUN水平均較治療前降低(P＜0.05)，但組間相比無顯著差異(P＞0.05)。說明三種不同模式的人工肝均可有效代替肝臟的部分解毒功能，將能損傷肝臟的毒素以及炎性因子等毒性物質(zhì)充分清除，為腎功能起到間接性的保護(hù)作用，給肝臟修復(fù)帶來較好內(nèi)環(huán)境，避免患者腎臟受損程度繼續(xù)加重。據(jù)有關(guān)研究顯示[22]，肝衰竭患者受到攝入量較少、嘔吐導(dǎo)致胃液增多、利尿劑長期大量應(yīng)用、放腹水量過多等因素影響，肝臟功能可進(jìn)一步受到損傷，肝細(xì)胞Na+-K+-ATP酶有關(guān)功能障礙使得Na+由細(xì)胞內(nèi)朝細(xì)胞外的釋放量明顯減少，進(jìn)而導(dǎo)致低鈉血癥。后者能對腦部功能產(chǎn)生影響，引起肝性腦病，一旦出現(xiàn)肝性腦病，治療時的難度更高，單純補(bǔ)鈉容易引起水鈉潴留，效果不佳[23]。B組治療后的Na+較前升高，A、C組較前降低，組間相比差異顯著(P＜0.05)。反映出PDF模式能對低鈉血癥起到更為理想的糾正效果，保持內(nèi)環(huán)境在穩(wěn)定狀態(tài)。白蛋白屬于機(jī)體血漿內(nèi)不可缺少的蛋白質(zhì)，是肝臟負(fù)責(zé)合成，是機(jī)體中重要營養(yǎng)物質(zhì)之一，肝臟產(chǎn)生嚴(yán)重受損時，該項(xiàng)指標(biāo)往往下降[24]。C組治療后的ALB較前升高，A、B組較前降低，組間相比差異顯著(P＜0.05)。原因可能是C組治療期間置換較多的新鮮血漿，使得白蛋白獲得間接性補(bǔ)充。A組和B組清除和白蛋白相結(jié)合的毒素期間容易引起部分白蛋白喪失，進(jìn)而使得ALB水平下降。因此，在開展DPMAS+PE、PDF期間，應(yīng)及時做好白蛋白補(bǔ)充，以防產(chǎn)生不必要的并發(fā)癥。PTA能提供出肝臟壞死情況，并協(xié)助臨床判斷患者預(yù)后[25]。C組治療后的PTA較前升高，A、B組較前降低，組間相比差異顯著(P＜0.05)，該結(jié)果也和PE期間置換較多新鮮血漿，能夠間接性補(bǔ)充凝血因子相關(guān)。三組治療后的WBC均上升，這可能和治療前加用地塞米松防止術(shù)中過敏相關(guān)；三組治療后的HGB、PLT均下降，具體機(jī)制仍未明確，可能和術(shù)中采取抗凝劑相關(guān)。此外，三組不良反應(yīng)以及12周生存率相比無顯著差異(P＞0.05)，這反映出三種不同的人工肝療法在安全性以及預(yù)后方面也基本相當(dāng)。

總而言之，DPMAS+PE、PDF、PE三種模式人工肝用于肝衰竭患者的療效、預(yù)后以及安全性相當(dāng)，均能改善肝腎功能、凝血功能以及血常規(guī)指標(biāo)，糾正鈉離子紊亂，需要臨床充分權(quán)衡利弊，結(jié)合患者病情開展個體化指標(biāo)，才能使患者獲得最佳的治療效果。