針刺治療帕金森病抑郁的Meta分析

譚偉強 李美晨 陳緣緣 王南卜 莊禮興

(1 廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院,廣州,510405; 2 廣州中醫藥大學第一附屬醫院,廣州,510405)

帕金森病(Parkinson Disease,PD)的非運動癥狀包括精神障礙、認知障礙、感覺障礙、睡眠障礙等。其中,帕金森病抑郁(Parkinson Disease Depression,PDD)是最常見的非運動癥狀之一,以持久的情緒低落、注意力集中困難,生活和工作興趣喪失、睡眠障礙、冷漠悲觀,自殺念頭、焦慮敏感為主要特征[1-2]。有研究表明,PDD發病率為40%～50%,且呈逐年上升趨勢[3-4]。PD伴發抑郁對PD患者的認知、交流、心理能力等造成消積影響,降低患者生命質量,增加家庭及社會醫療負擔[5]。

目前,關于PDD的機制尚不明確,大多數研究者認為可能與神經解剖結構的改變、神經元的喪失、神經遞質的改變、遺傳、環境、精神心理等因素密切相關。對于PDD的治療,現以藥物治療和心理治療為主,具有一定療效,但仍存在諸多問題,如藥物不良反應、藥物相互作用、療效不穩定等[6-7]。因此,尋求積極有效安全的臨床干預措施,改善PDD癥狀是臨床研究的重點。

與西醫比較,中醫的“整體觀念”及“辨證論治”治療PDD有獨特的優勢。中醫針刺療法具有的可操作性強、不良反應少、適應性廣等優點,深受研究者關注。針刺治療郁證在古代著作早有記載,如《素問·六元正紀大論》云:“木郁達之,火郁發之,土郁奪之,金郁泄之,水郁折之?！薄蹲C治匯補》云:“郁乃滯而不通之義,或七情之抑遏……而為九氣怫郁之候?！倍椰F代研究表明,持續有效的針刺治療可通過修復海馬神經元損傷、抑制減緩細胞凋亡、改善線粒體自噬障礙、增強人體免疫力以及腸道功能等方面緩解PD運動及非運動癥狀,并能減輕藥物不良反應[8]。

近年來,盡管針刺輔助治療PDD的臨床研究日益增多,但尚缺乏系統的療效分析和評價,難以為臨床運用提供有力的證據支持。因此,本研究采用Cochrane系統評價的方法對針刺治療PDD的臨床文獻進行客觀分析,旨在為針刺治療PDD提供指導依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國學術期刊數據庫(CSPD)及中文科技期刊數據庫(CCD)、EMbase、PubMed、Web of Science和Cochrane Library數據庫獲取相關研究,檢索時間為建庫至2021年10月。文獻檢索詞包括中文檢索詞及英文檢索詞,其中中文檢索詞為“帕金森病、震顫麻痹、針灸、針刺、電針、耳針、皮膚針、眼針、火針、腹針、腕踝針、頭針、抑郁、隨機、隨機對照試驗”等;英文檢索詞為“Parkinson Disease、Parkinson′s Disease、Idiopathic Parkinson′s Disease、Idiopathic Parkinson Disease、Lewy Body Parkinson′s Disease、Lewy Body Parkinson Disease、Primary Parkinsonism、Paralysis Agitans、Depression、Depressive Symptoms、Emotional Depression、Acupuncture、Needling、Electroacupuncture、Abdominal acupuncture、Auriculotherapy、Randomized controlled trial、Controlled clinical trial、Clinical trials as topic、Placebo”等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),語言為中文和英文,無論是否采取盲法、分配隱藏,文獻中必須報告至少1項可取的結局指標。

1.2.2 研究對象 以文獻中明確診斷為PDD的患者,其中患者的年齡、性別及病例來源不受限制。

1.2.3 干預措施 觀察組為針刺治療PDD或聯合其他療法;對照組只采用其他療法。但在同一研究中的其他療法必須相同。

1.2.4 質量評價標準 應用Note Express 3.0文獻管理軟件對檢索到的文獻進行管理,剔除重復文獻后,由2名研究者對其余文獻進行獨立閱讀,并嚴格根據納排標準判斷是否采用。對符合納入標準的文獻進行資料提取及整理。依照Cochrane Handbook的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價[9]:1)合理的隨機分配方法是否得到應用;2)分配隱藏是否采用;3)是否采用盲及盲法的方式是否合理;4)研究結局的盲法評價;5)結局數據是否完整;6)研究結果是否選擇性地報告;7)是否存在其他偏倚。依據風險的高低來評價文獻的質量。以上若出現分歧則相互討論或請高級別專家解決。

1.2.5 結局指標 漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、綜合帕金森病評分量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale,UPDRS)總分及UPDRS(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)總分、有效率(依據HAMD評分)、腦源性神經營養因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)。

1.3 排除標準 1)重復發表;2)針刺之間比較;3)針刺非主要干預方式;4)未提及PD合并抑郁;5)無法獲取原文或無相關結局指標。

1.4 診斷標準 研究對象符合PD合并抑郁癥的診斷標準,包括PD診斷標準符合《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》[10]、《帕金森病及帕金森綜合征的診斷標準和鑒別診斷:全國錐體外系疾病討論會——1984年10月》[11]以及《帕金森病的診斷》[12]等診斷標準;抑郁癥診斷符合2013年頒布的《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標準及治療指南》[13]、美國精神疾病診斷與統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)中抑郁癥診斷標準、DSM-V抑郁發作診斷標準[14]、《中國精神疾病分類方案與診斷標準》(第3版)(CCMD-3)抑郁發作的診斷標準等診斷標準,中醫診斷標準符合《中醫老年顫證診斷和療效評定標準(試行)》(1991年版)[15]、《中醫內科學-郁證》(第九版)[16]、2020年《國際中醫臨床實踐指南首發抑郁癥(2019-10-11)》[17]等標準。

1.5 資料提取 資料提取由2位研究人員獨立完成,并由第3位研究者進行審核。提取資料項目包括基本信息(標題、前3位作者、發表年份),基線信息(年齡、性別),文獻質量(隨機方法、盲法與隱藏方案、失訪或退出),樣本量,干預措施(治療方案、療效評估時間),觀察結局指標,不良反應等。

1.6 統計分析 對納入的效應量應用Review Manager軟件(Version 5.3)進行Meta分析。其中計量資料采用加權均數差(Weighted Mean Difference,WMD)為效應分析統計量,二分類變量采用相對危險度(Relative Risk,RR)為效應分析統計量,各效應量均提供95%置信區間(Confidence Interval,CI)。若P>0.1、I2≤50%,則提示同質性良好,選用固定效應模型;若P≤0.1、I2>50%,則提示異質性較大,盡可能查找其異質性來源,必要時進行亞組分析或敏感性分析,或只行描述性分析。若仍不能確定原因則采用隨機效應模型。對納入的效應量采用Stata 13.0統計軟件進行Egger檢驗以判斷發表偏倚,若P>0.05,則提示無明顯發表偏倚;若P<0.05,則提示存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索數據庫共獲得文獻104篇,剔除重復文獻19篇。經過閱讀文獻標題及摘要,排除48篇文獻。進一步閱讀全文后排除22篇,最終納入15篇RCT,且全部為中文文獻。文獻篩查流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果注:*PubMed(n=1)、Web of Science(n=10)、EMbase(n=15)、Cochrane Library(n=1)、CNKI(n=25)、CCD(n=11)、CBM(n=7)、CSPD(n=34)

2.2 納入研究表

2.2.1 研究對象 共納入15項RCT,其中14項為雙臂研究,1項為三臂研究,分析時將三臂研究拆分為可以組合的雙臂試驗,共計16項RCT。共納入1 184例患者,其中觀察組589例,對照組595例。其中1篇文獻[18]報道了觀察組因冠心病加重入院脫落1例,因遷居失訪脫落1例,對照組因外科手術脫落1例。1篇文獻[30]報道了觀察組因自行退出脫落2例。1篇文獻[32]報道了觀察組因自行退出脫落9例,觀察組因自行退出脫落4例。脫落病例均不納入研究。

2.2.2 干預措施 觀察組有5項研究為單純針刺[18,20,31-32],4項研究為針刺+西藥[19,21-22,30],3項研究為針刺+重復經顱磁刺激[25-27],1項研究為針刺+中藥[24],1項研究為針刺+中藥+西藥[29],2項研究為針刺+內科基礎治療+西藥[23,28];對照組有4項研究使用內科基礎治療[18,20,31],7項研究使用單純西藥[19,21-22,24,29,30,32],3項研究使用重復經顱磁刺激[25-27],2項研究使用內科基礎治療+西藥[23,28]。納入文獻的基本資料見表1～2。

表1 納入研究基本信息

表2 納入研究特征

2.2.3 不良反應 3項RCT觀察了不良反應[18,24,32],其中1篇文獻[18]觀察組1例患者出現頭暈,對照組1例患者出現惡心。1篇文獻[24]僅報道觀察組出現不良反應1例,對照組2例,未描述不良反應癥狀。1篇文獻[32]觀察組6例患者出現暈針,對照組8例患者出現不良反應,其中3例出現輕微頭暈,2例出現頭暈伴惡心,1例出現血小板減少,2例出現陣發性心動過速。

2.3 納入研究的方法學質量評價 納入的16項研究均為RCT,其中6項研究采用隨機數字表法進行分組[19,22,25-28],1項研究采用中央系統隨機化進行分組[32],2項研究僅提及區組二字,7項研究僅提及隨機二字;所有研究均未進行分配隱藏;2項研究提及對結局評估者設盲,其余均未提及盲法;納入文獻在失訪偏倚、報告偏倚兩方面控制較好。見圖2～3。

圖2 納入研究文獻偏倚情況

圖3 納入研究文獻的偏倚風險評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率 共納入12項RCT[19-20,22-23,25-32],1 008例患者。異質性檢驗提示各研究間異質性較大(I2=58%,P=0.006),故采用隨機效應模型,結果顯示,2組臨床療效差異有統計學意義(RR=1.25,95%CI為1.17～1.33,P<0.000 01)。分析納入文獻異質性原因,考慮可能為對照組干預措施不同導致,根據對照組不同干預措施分類進行亞組分析。其中2篇文獻為針刺與內科基礎治療比較,異質性檢驗顯示I2=0%,P=0.91,采用固定效應模型,結果提示差異有統計學意義(RR=2.92,95%CI為1.77～4.81,P<0.000 1);其中5篇文獻為針刺與西藥比較,異質性檢驗提示I2=0%,P=0.62,采用固定效應模型,結果提示差異有統計學意義(RR=1.11,95%CI為1.02～1.21,P=0.02);其中2篇文獻為針刺與內科基礎治療+西藥比較,異質性檢驗提示I2=30%,P=0.23,采用固定效應模型,結果提示差異有統計學意義(RR=1.25,95%CI為1.08～1.45,P=0.003);其中3篇文獻為針刺與重復經顱磁刺激比較,異質性檢驗提示I2=0%,P=0.99,采用固定效應模型,結果提示差異有統計學意義(RR=1.29,95%CI為1.15～1.44,P<0.000 1)。見圖4。

圖4 2組總有效率的Meta分析

采用Stata 13.0統計軟件對效應量進行Egger檢驗,結果t=5.93,P=0.00(P<0.05),95%CI為3.30～7.27,提示存在發表偏倚。

2.4.2 HAMD 共納入16項RCT[18-32],1 184例患者。異質性檢驗提示各研究間異質性較大(I2=96%,P<0.000 01),故采用隨機效應模型,結果顯示,2組臨床療效差異有統計學意義(WMD=-3.38,95%CI為-4.79～-1.98,P<0.000 01)?？紤]納入文獻異質性較大,針對對照組干預措施分類、抑郁程度分級進行亞組分析,結果提示各亞組異質性仍大。故對納入文獻進行敏感性分析,結果提示3項RCT對研究結果影響較大[19,24,29],考慮因為干預措施和針刺干預療程不同所致,但逐篇剔除以上3項研究后分析合并結果未發生方向性改變,說明Meta分析結果較穩定。見圖5～6。

圖5 2組HAMD評分的Meta分析

圖6 2組HAMD評分的敏感性分析

采用Stata 13.0統計軟件對效應量進行Egger檢驗,結果t=0.42,P=0.682(P>0.05),95%CI為-0.48～7.05,結果提示不存在發表偏倚,所納入文獻可信度較高。

2.4.3 UPDRS 共納入7項RCT[20,23-24,27-30],包含581例患者。各研究間異質性無統計學意義(I2=13%,P=0.33),采用固定效應模型,結果提示,2組的臨床療效存在明顯差異(WMD=-6.67,95%CI為-7.50～-5.84,P<0.000 01)。見圖7。

圖7 2組UPDRS評分的Meta分析

采用Stata 13.0統計軟件對效應量進行Egger檢驗,結果t=1.59,P=0.173(P>0.05),95%CI為-0.85～3.60,提示不存在發表偏倚,所納入文獻可信度較高。

2.4.4 UPDRS Ⅰ 共納入2項RCT[23,31],203例患者。異質性檢驗提示各研究間異質性較大(I2=96%,P<0.000 01),故采用隨機效應模型,結果提示,2組的臨床療效差異無統計學意義(WMD=-1.44,95%CI為-3.02～0.15,P=0.08)。見圖8。

圖8 2組UPDRS Ⅰ評分的Meta分析

2.4.5 UPDRS Ⅱ 共納入3項RCT[23,25-26],包含282例患者。各研究間異質性差異無統計學意義(I2=0%,P=1.00),采用固定效應模型,結果提示,2組臨床療效差異有統計學意義(WMD=-2.19,95%CI為-2.61～-1.78,P<0.000 01)。見圖9。

采用Stata 13.0統計軟件對效應量進行Egger檢驗,結果t=-1.01,P=0.497(P>0.05),95%CI為-0.38～0.32,結果提示不存在發表偏倚,所納入文獻可信度較高。

2.4.6 UPDRS Ⅲ 共納入4項RCT[21,23,25-26],包含332例患者。異質性檢驗提示各研究間異質性較小(I2=0%,P=0.94),采用固定效應模型,結果提示,2組的臨床療效差異有統計學意義(WMD=-3.32,95%CI為-3.99～-2.65,P<0.000 01)。

采用Stata 13.0統計軟件對效應量進行Egger檢驗,結果t=0.56,P=0.632(P>0.05),95%CI為-1.58～2.05,結果提示不存在發表偏倚,所納入文獻可信度較高。見圖10。

圖10 2組UPDRS Ⅲ評分的Meta分析

2.4.7 BDNF 共納入3項RCT[19,22,30],包含256例患者。異質性檢驗提示各研究間異質性較大(I2=63%,P=0.07),故采用隨機效應模型,結果提示,2組的臨床療效差異有統計學意義(WMD=2.47,95%CI為1.03～3.91,P=0.000 8)。見圖11。

圖11 2組血清BDNF的Meta分析

采用Stata 13.0統計軟件對效應量進行Egger檢驗,結果t=-1.52,P=0.37(P>0.05),95%CI為-59.21～46.52,結果提示不存在發表偏倚,所納入文獻可信度較高。

3 討論

古代文獻并無PDD的相關記載,但從癥狀來看,可歸屬中醫學“顫證”與“郁證”共病范疇。“郁證”可發生在“顫證”的前或后,也可貫穿“顫證”的整個病程,若病情得不到控制,二者可互相影響?！邦澴C”與肝腎關系密切,《素問·至真要大論篇》云:“諸風掉眩,皆屬于肝。”《素問·脈要精微論篇》曰:“骨者,髓之府,不能久立,行則振掉,骨將憊矣?！备窝蛔?腎精虛損,則水不涵木,肝風內動,筋脈失養,活動失靈,發為顫證?！坝糇C”與心肝關系密切,《景岳全書·郁證》曰:“凡五氣之郁,則諸病皆有,此因病而郁也。至若情志之郁,則總由乎心,此因郁而病也?！币颉邦澴C”之病而致肝郁氣滯、肝失疏泄,則擾動心神,心失所養,心神不寧而發為郁證。李若瑜等[33]認為PDD的發病乃“不和”所致,包括營衛不和,少陽不和,肝腎陰陽不和,強調“和”法在治療PDD中的重要作用。蔡娟等[34]研究認為PDD的病因病機與“肝”不能“體陰而用陽”密切相關。肝主藏血為“體陰”,主疏泄為“用陽”,二者關系平衡則為“體陰而用陽”,若二者不能相協調,則會出現肝血不足,肝失疏泄,則肝氣郁結,化而為郁。莊禮興教授認為其病因病機為腎虛髓虧,督脈不通以致腦失所養,又因水不涵木,肝失疏泄,氣機郁結,擾動心神,故出現軀體癥狀和精神癥狀[35]。

通過研究發現,針刺治療PDD應用主要有頭針、體針、腹針、電針為主,選穴以督脈、肝經、心經、心包經為主,常用穴位有百會、印堂、神庭、四神聰、內關、神門、太沖等。

現代醫學對PDD的病理生理機制尚不明確,主流觀點是多種因素共同作用的結果,生物學因素占主導,心理因素、社會因素參與其中。生物學因素主要以神經-內分泌、神經營養因子等因素角度進行解釋,包括紋狀體多巴胺神經元的減少及多巴胺轉運體結合減少,藍斑中去甲腎上腺素能神經元數量和去甲腎上腺素水平的減少,血清中BDNF水平的下降、中縫核中參與情緒調節的5-羥色胺水平的降低等[36]。目前,西醫治療中,左旋多巴胺仍為治療PD的首選藥物之一[37],但長期服用左旋多巴可能導致的下降,從而導致抑郁癥狀的產生[38]。治療PDD的一線用藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑有效治療抑郁[39],且有良好的安全性和耐藥性[40],但可左旋多巴胺能會加重PD患者震顫的癥狀[41]。

針刺治療PDD可能與以下3個因素有關。1)調節神經可塑性。有研究顯示針刺太沖穴會影響患者腦部海馬、尾狀核、扣帶回、額葉等多個腦區的全腦振幅低頻波動值,并增強這些區域神經元的功能連接,而這些腦區都是調節情緒的重要神經中樞[42-43]。電針百會穴、神庭穴可增強抑郁大鼠的突觸可塑性,表現為海馬CA3區突觸數量的增加,突觸前膜內囊泡的增多及突觸后致密物厚度的增加。2)調節神經遞質。研究顯示,電針百會穴、印堂穴能顯著增加抑郁模型大鼠海馬內5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸水平,并上調γ-氨基丁酸受體表達水平[44-45]。而谷氨酸和γ-氨基丁酸神經元異常可能也是抑郁癥病理機制之一。3)調節神經-內分泌軸。研究發現,下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度活動和下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能減退與抑郁相關疾病有很大關系[46-47]。針刺可以降低下丘腦及血清中促腎上腺皮質激素釋放激素、垂體促腎上腺皮質激素及腎上腺皮質酮含量,抑制下丘腦促皮質激素釋放因子的表達[48],并能增加促甲狀腺激素釋放激素表達水平[49],從而改善抑郁癥狀。

本研究共納入16項RCT,評價針刺治療PDD總有效率、治療前后HAMD、UPDRS、UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ評分及血清BDNF水平變化7個結局指標。Meta分析結果顯示,與對照組比較,觀察組能顯著降低PDD患者的血清BDNF水平、改善HAMD、UPDRS、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ評分及提高總有效率。表明針刺治療PDD在改善抑郁癥狀、日常生活和運動功能方面有明顯優勢。此外,亞組分析結果顯示,與單純采用內科基礎治療、西藥治療、內科基礎治療+西藥治療、重復經顱磁刺激治療比較,針刺聯合上述治療均能明顯改善抑郁情緒。從治療手段的角度來看,大多數采用聯合治療,提示針灸臨床醫師在治療PDD時可考慮采用組合療法綜合干預,如聯合藥物、重復經顱磁刺激等手段。此外,從不良反應的角度來看,結合本文提到的相關歸納總結,僅有2篇文獻[18,32]提到觀察組出現頭暈或暈針的癥狀,且人數較少,說明針刺治療PDD總體上無明顯不良反應。由此可見,針刺治療PDD具有療效良好、不良反應小的特點,是一種有效且安全的治療方式。

從本研究針刺治療PDD的Meta分析來看,局限性依然存在:1)文獻質量總體偏低,大部分文獻并未交代隨機序列產生的方法及盲法的實施,分配隱藏更是沒提及,容易造成偏倚,可信度受到質疑。2)通過嚴格的文獻篩選,最終僅納入的15篇文獻中并未出現外文文獻,故不能全面了解針刺對于國內外的PDD患者的療效是否存在差異。3)大部分文獻并沒有對納入患者的PD及抑郁程度進行分期或分級,并不能深入了解針刺對不同階段的PDD患者的療效是否存在差異。期待今后的研究繼續對針刺治療PDD進行更多的隨機對照試驗,擴大樣本量的同時加強對試驗質量的把控,重視隨機分配的方法、盲法的實施并記錄脫落的標準的數量。另外,可對PD及抑郁的分期和程度作為納入標準之一,為日后針刺治療PDD提供更高的循證依據。

利益沖突聲明:無。