口服中成藥治療舒張性心力衰竭的網狀Meta分析

任 方 杜廷海 張露苗 史夢龍 胡 心 王路瑤 邊頌博 毛垚耀

(1 河南中醫藥大學,鄭州,450046; 2 河南中醫藥大學第一附屬醫院,鄭州,450000)

射血分數正常的心力衰竭又稱舒張性心力衰竭(Diastolic Heart Failure,DHF)是心力衰竭的重要類型之一,表現為左心室收縮功能正常的情況下,左心室舒張末期壓增高、患者每搏輸出量減少。在全球范圍內的心力衰竭患者中,DHF發病率占總數的50%以上[1],且隨著人口老齡化及預期壽命延長,發病率呈逐年上升趨勢,已成為一個備受矚目的公共健康問題。

目前,西醫尚無確切改善DHF患者臨床預后的理想藥物,臨床治療主要采取改善癥狀、治療心血管基礎性疾病和并發癥等對癥治療,如應用利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑等[2],皆存在應用效果不佳[3]、不良反應明顯及改善臨床預后證據不足等問題[4]。近來已有不少研究證實,口服中成藥治療DHF可明顯改善心功能、提高左室舒張功能、6 min步行距離、中醫證候積分及生命質量等[5-9]，因此，口服中成藥聯合西醫常規治療值得推薦。鑒于相關中成藥品類繁多，且缺乏中成藥之間直接比較研究，本研究運用網狀Meta分析方法間接比較各種中成藥干預措施之間有效性與安全性，以期為臨床中成藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、PubMed、EMbase、Cochrane Library等數據庫中已公開發表的有關中成藥治療DHF的相關研究,時限為各數據庫建庫至2020年11月,依據各數據庫檢索規則進行主題詞結合自由詞的方式檢索。

中文檢索詞包括:“中藥”“中成藥”“中醫”“中西醫”“片”“散”“丸”“膠囊”“顆粒”“劑”“口服液”“DHF”“射血分數保留心力衰竭”“射血分數正常心力衰竭”“收縮功能正常心衰”“舒張功能不全心衰”“對照試驗”等,英文檢索詞包括:“Diastolic Heart Failure”“DHF”“HFpEF”“heart failer with preserved ejection fraction”“Chinese patent medicine”“traditional Chinese medicine”等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),語種限制為中、英文,不考慮是否采用盲法。

1.2.2 研究對象 臨床確診為DHF的患者,不限制性別、年齡、種族。

1.2.3 干預措施 對照組患者按照DHF治療指南方案予西醫常規治療,主要包括應用利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、降脂類藥物、抗血小板聚集藥物等,加用或不加用安慰劑;觀察組在對照組基礎上加用國家藥品監管部門批準上市的中成藥,使用劑量、治療時長等不限。且2組受試者均未有額外的中醫治療方法。

1.2.4 質量評價標準 2名研究員嚴格依照Cochrane手冊5.3中推薦偏倚風險評估工具對納入文獻進行偏倚風險評估。包括隨機分配、分配隱藏、受試者及實施者盲法干預、結果盲法評價、結果數據完整性、選擇報告研究結果、其他偏倚7個條目。每個條目按“低風險”“風險未知”“高風險”進行偏倚風險評估。

1.3 排除標準 1)診斷或療效評定標準未提及的文獻;2)結局指標不符的文獻;3)重復發表的文獻;4)數據錯誤或不完整的文獻。

1.4 診斷標準 符合下列任一診斷標準:1)1995年《充血性心力衰竭診斷和治療對策》[10];2)2001年中國心力衰竭學會第二次修訂標準[11];3)2005年美國心臟協會/美國心臟病學“成人慢性心力衰竭診斷和治療指南”;4)2007年《慢性心力衰竭診治指南》[12];5)2010年《射血分數正常心力衰竭診治的中國專家共識》[13];6)2012年歐洲“2012 ESC-急慢性心力衰竭的診斷與治療指南”;7)2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[14]。

1.5 資料提取 2名研究員遵循事先設定的納排標準獨立進行文獻篩選,首先將檢索所得文獻題錄導入文獻管理軟件NoteExpress,經系統查重后,閱讀題目及摘要初步篩選,其次針對剩余文獻獲取全文并閱讀,最終確定納入文獻。對納入文獻交叉核對及數據提取,若產生分歧則由2人討論決定或由第3方評判。提取內容包括文獻的基本信息、偏倚風險因素、療程、結局指標等。

1.6 統計分析 本研究用Stata13.0進行傳統Meta分析有效性后，依據頻率學進行網狀Meta分析，所有指標均采用mvMeta、network程序包以隨機效應模型進行分析。研究指標若為分類變量則采用比值比(OR)，若為連續變量則采用標準化均數差(Standardized Mean Difference，SMD)，并均以效應值及其95%置信區間(Confidence Intercal，CI)表示。

采用RevMan5.3進行文獻質量評價。繪制網狀關系圖時,圖中點的大小代表該干預措施樣本量的多少,連線粗細表示兩干預措施間直接證據的數量。當網狀關系圖中存在閉合環時,需要進行不一致性檢驗評估直接比較和間接比較結果間的一致程度,由于本研究2個結局指標均無閉合環形成,故未進行不一致檢驗。使用累計曲線下的概率面積(Surface Under the Cumulative Ranking Area,SUCRA)概率排序對各個治療措施的每項指標進行排序。最后繪制“比較-校正”漏斗圖識別研究間是否存在小樣本效應,納入研究是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到662篇相關文獻,導入文獻管理軟件NoteExpress后去除重復文獻42篇,閱讀題目及摘要后去除513篇,閱讀全文后最終納入39篇文獻。篩選流程見圖1。

圖1 篩選流程

2.2 納入研究表 納入的39項研究中共涉及暖心膠囊、芪藶強心膠囊、通心絡膠囊、益心舒膠囊、芪參益氣滴丸、養心氏片、益氣復脈膠囊7種中成藥[共39篇研究納入網狀Meta分析]。樣本量為3 668例,其中觀察組1 855例、對照組1 813例,所有研究均描述基線具有可比性,納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究特征

2.3 納入文獻的質量評價 39項研究中有14項研究[15,19,24,26,32,35-36,40-41,46-48,54-55]采用隨機數字表分組,2項研究[25,31]采用抽簽法隨機分組,2項研究[27,33]采用計算機隨機分組,1項研究[50]采用入院就診順序分組,其余20項研究[16-18,21-23,28,30,34,37-39,42-45,49,51-53]僅提及“隨機”或未描述分組方式。2項研究[15,33]對照組使用了安慰劑。1項研究[15]報告了分配隱藏及盲法情況。所有研究數據完整性較好,不存在選擇性報告偏倚。見圖2。

圖2 偏倚風險評價

2.4 有效率

2.4.1 傳統Meta分析 納入31項研究[15-24,28-39,41-43,45,48-53],在治療有效率方面分析結果顯示,西醫常規治療聯合芪藶強心膠囊、聯合通心絡膠囊、聯合益心舒膠囊、聯合芪參益氣滴丸優于西醫常規治療,差異有統計學意義。其余干預措施與西醫常規治療比較,差異無統計學意義。見表2。

表2 有效率的傳統Meta分析

2.4.2 證據網絡圖 31項研究[15-24,28-39,41-43,45,48-53]報告了有效率,涉及7種中成藥,共2 825例患者,形成7個直接比較,各干預措施間無閉合環形成。見圖3。

圖3 有效率的證據網絡注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫常規治療;QLQXJN+CT:芪藶強心膠囊+西醫常規治療;TXLJN+CT:通心絡膠囊+西醫常規治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫常規治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫常規治療;YXSP+CT:養心氏片+西醫常規治療;YQFMJN+CT:益氣復脈膠囊+西醫常規治療;CT:西醫常規治療

2.4.3 網狀Meta分析 產生28個兩兩比較中有5個差異有統計學意義(P<0.05),結合OR及95%CI可知,在治療有效率方面,相比于僅西醫常規治療,西醫常規聯合芪藶強心膠囊、聯合通心絡膠囊、聯合益心舒膠囊、聯合芪參益氣滴丸、聯合養心氏片療效更佳。其余干預措施兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 有效率的網狀Meta分析[OR(95%CI)]

2.4.4 SUCRA排序 結果顯示在有效率方面,西醫常規治療聯合養心氏片成為最佳干預措施可能性最大,概率排序依次為:西醫常規治療聯合養心氏片>聯合芪參益氣滴丸>聯合芪藶強心膠囊>聯合通心絡膠囊>聯合益氣復脈膠囊>聯合暖心膠囊>聯合益心舒膠囊>西醫常規治療。見圖4。

圖4 有效率累積概率注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫常規治療;QLQXJN+CT:芪藶強心膠囊+西醫常規治療;TXLJN+CT:通心絡膠囊+西醫常規治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫常規治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫常規治療;YXSP+CT:養心氏片+西醫常規治療;YQFMJN+CT:益氣復脈膠囊+西醫常規治療;CT:西醫常規治療

2.4.5 小樣本效應評估 做有效率方面的小樣本效應評估,各個圓點代表納入的各項研究,各個顏色表示不同的干預措施。比較-校正漏斗圖顯示少量研究分布較離散,提示可能存在發表偏倚或小樣本效應。見圖5。

圖5 有效率小樣本效應評估漏斗圖注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫常規治療;QLQXJN+CT:芪藶強心膠囊+西醫常規治療;TXLJN+CT:通心絡膠囊+西醫常規治療；YXSJN+CT：益心舒膠囊+西醫常規治療；QSYQDW+CT：芪參益氣滴丸+西醫常規治療；YXSP+CT：養心氏片+西醫常規治療；YQFMJN+CT：益氣復脈膠囊+西醫常規治療；CT：西醫常規治療

2.5 改善E/A比值

2.5.1 傳統Meta分析 納入28項研究[15-16,22-27,32-41,43-51,53],在改善E/A比值方面分析結果顯示,西醫常規治療聯合芪藶強心膠囊、聯合益心舒膠囊、聯合暖心膠囊、聯合芪參益氣滴丸、聯合養心氏片優于西醫常規治療,差異有統計學意義(P<0.05)。其余干預措施與西醫常規治療比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 E/A比值傳統Meta分析

2.5.2 證據網絡圖 28項研究報告了E/A比值,涉及7種中成藥,共2 819例患者,形成7個直接比較,各干預措施間無閉合環形成。見圖6。

圖6 E/A比值的證據網絡注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫常規治療;QLQXJN+CT:芪藶強心膠囊+西醫常規治療;TXLJN+CT:通心絡膠囊+西醫常規治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫常規治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫常規治療;YXSP+CT:養心氏片+西醫常規治療;YQFMJN+CT:益氣復脈膠囊+西醫常規治療;CT:西醫常規治療

2.5.3 網狀Meta分析 產生28個兩兩比較中有4個差異有統計學意義。見表5。結合SMD及95%CI可知,在改善E/A比值方面,相比于西醫常規治療,西醫常規治療聯合暖心膠囊、聯合芪藶強心膠囊、聯合益心舒膠囊、聯合芪參益氣滴丸療效更佳,其余干預措施兩兩比較,差異無統計學意義(P<0.05)。見表6。

表5 E/A比值的網狀Meta分析[SMD(95%CI)]

表6 不良反應發生情況

2.5.4 SUCRA排序 結果顯示,在改善E/A比值方面,暖心膠囊聯合西醫常規治療成為最佳干預措施可能性最大。概率排序依次為:西醫常規治療聯合暖心膠囊>聯合養心氏片>聯合芪參益氣滴丸>聯合益心舒膠囊>聯合芪藶強心膠囊>聯合益氣復脈膠囊>聯合通心絡膠囊>西醫常規治療。見圖7。

圖7 E/A比值累積概率注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫常規治療;QLQXJN+CT:芪藶強心膠囊+西醫常規治療;TXLJN+CT:通心絡膠囊+西醫常規治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫常規治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫常規治療;YXSP+CT:養心氏片+西醫常規治療;YQFMJN+CT:益氣復脈膠囊+西醫常規治療;CT:西醫常規治療

2.5.5 小樣本效應評估 做改善E/A比值的小樣本效應評估,比較-校正漏斗圖顯示對稱性尚可,提示存在發表偏倚和小樣本效應的可能性較小。見圖8。

圖8 E/A比值小樣本效應評估漏斗圖注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫常規治療;QLQXJN+CT:芪藶強心膠囊+西醫常規治療;TXLJN+CT:通心絡膠囊+西醫常規治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫常規治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫常規治療;YXSP+CT:養心氏片+西醫常規治療;YQFMJN+CT:益氣復脈膠囊+西醫常規治療;CT:西醫常規治療

2.6 不良反應發生情況 18項研究[15-18,21,23,28,31-34,41-42,48-51,53]報道了不良反應發生情況,其中12項研究[17-18,21,23,28,41-42,48-51,53]對照組與觀察組均未出現不良反應,其余6項研究[15-16,31-34]報道了不良反應發生的具體情況及例數。見表6。

3 討論

DHF歸屬于中醫學“心衰”“心悸”“喘證”等范疇,研究發現其中醫證候以氣虛證、氣滯證、血瘀證和痰濁證最為常見,其次為水停證、陽虛證、陰虛證,而臨床上大多數患者常二證、三證相兼[54],因此,治療上多以益氣養陰、益氣溫陽、活血化痰為治則。本研究納入的7種口服中成藥功效皆能與DHF治則相應。

傳統Meta分析結果顯示,有效率方面西醫常規治療聯合芪藶強心膠囊、聯合通心絡膠囊、聯合益心舒膠囊、聯合芪參益氣滴丸均優于單純西醫常規治療;改善E/A比值方面西醫常規治療聯合芪藶強心膠囊、聯合益心舒膠囊、聯合暖心膠囊、聯合芪參益氣滴丸、聯合養心氏片均優于單純西醫常規治療。網狀Meta分析結果顯示,有效率方面排序前3名的方案是:西醫常規治療聯合養心氏片>聯合芪參益氣滴丸>聯合芪藶強心膠囊;改善E/A比值方面排序前3名的方案是:西醫常規治療聯合暖心膠囊>聯合養心氏片>聯合芪參益氣滴丸。

本研究結果提示,暖心膠囊在改善E/A比值方面具有顯著優勢。動物試驗研究發現暖心膠囊能夠通過激活AMPK/JNK信號通路,減少氧化應激誘導的線粒體依賴性細胞凋亡,從而有效改善小鼠的心臟功能[55]。此外,綜合2個結局指標來看,養心氏片、芪參益氣滴丸可作為提高有效率及改善E/A比值的次要選擇。養心氏片可降低主動脈核因子κB信號通路相關因子腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、血管細胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule 1,VCAM-1)、單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)的表達,抑制心肌炎癥反應,同時降低急性心肌梗死小鼠的動脈斑塊面積[56]。芪參益氣滴丸主要由黃芪、丹參、三七、降香油等4味中藥組成,藥理研究表明,其通過多種途徑改善心肌能量代謝,緩解心力衰竭癥狀,并能夠調節心肌細胞上鈣離子通道,抑制心肌纖維化和延緩心室重構[57]。綜上所述,在選擇口服中成藥聯合常規西藥治療DHF時,提高有效率可考慮養心氏片,改善E/A比值可考慮暖心膠囊。

本研究納入研究數量較多,樣本量較大,對臨床使用口服中成藥治療DHF具有參考意義。但本研究依然存在局限性:1)暖心膠囊及養心氏片僅有1項研究被納入,可能會影響結果的可靠性。2)本研究中納入文獻質量整體不高,部分研究未說明隨機序列產生方法、分配隱藏及盲法情況等。3)本研究缺少中成藥直接比較證據,可能影響結果可信度。

研究過程中發現,針對DHF的中醫指南或專家共識尚未發布,仍缺少關于治療DHF的多中心、大樣本、隨機雙盲試驗及不同中成藥之間的直接比較研究。本研究提示,未來研究應嚴格按照RCT的方法學設計與實施,并按CONSORT國際標準報道。

利益沖突聲明:所有作者均無利益沖突。