益補方對肺結核合并糖尿病患者近期療效及T細胞亞群的影響

沈凌筠 楊永銳 陸霓虹 劉 幸 李海雯 趙雁紅 王 戈 駱鵬舉 杜映榮

(云南省傳染性疾病臨床醫學中心/昆明市第三人民醫院,昆明,650301)

肺結核(Tuberculosis,TB)是我國常見的傳染性疾病,抗結核藥物有治療結核、防止傳播的重要作用,但隨著聯合用藥的不規范,耐藥結核病逐漸增加[1]。我國第五次結核病流行學調查報告顯示,我國結核分枝桿菌總耐藥率為42.1%[2],在世界衛生組織(World Health Organization,WHO)2018年的一項報告中指出,全球耐藥結核病的治療成功率僅為55%[3],高耐藥率增加了患者治療時間、費用,死亡率的增高也給結核病防控工作帶來了更多困難。而隨著經濟發展,世界范圍內糖尿病的患者日益增多,2017年全球糖尿病患者約為4.25億,已成為全球肆虐的流行性疾病。中國的成年糖尿病患者也逐漸增多,成為中國公共衛生的重要問題[4],肺結核合并糖尿病已成為重要的相關性疾病[5]。有Meta分析顯示,糖尿病還可以增加結核的耐藥性[6],故在治療耐藥肺結核合并糖尿病的患者存在巨大挑戰。中醫在防治傳染性疾病方面一直發揮著重要作用。我科自2019年開始運用益補方中藥配方顆粒配合治療耐多藥肺結核合并2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)的患者,該方在提高免疫力、增加藥物敏感性、提高療效等方面顯示出了較好價值,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年6月在昆明市第三人民醫院耐多藥肺結核合并糖尿病的患者80例作為研究對象,按照隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組,每組40例。觀察組中男17例,女23例,年齡33～75歲,平均年齡(56.7±8.3)歲,初治9例,復治31例,病變累及1個葉段2例,2個葉段7例,3個及以上葉段31例,肺結構性破壞為空洞型29例,支擴11例,肺葉損毀10例,HbA1c 6.9～10.6%,平均HbA1c(8.17±1.16)%;對照組中男19例,女13例,年齡37～74歲,平均年齡(54.8±9.1)歲,初治7例,復治33例,病變累及1個葉段3例,2個葉段7例,3個及以上葉段30例,肺結構性破壞為空洞型31例,支擴12例,肺葉損毀7例,HbA1c 7.0～10.4%,平均HbA1c(7.94±1.23)%;2組患者一般資料經統計學分析,差異有統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經過我院倫理委員會批準(倫理審批號:2018041901)。

1.2 診斷標準 1)耐藥肺結核(包括單耐藥、多耐藥、耐多藥等)符合《肺結核診斷和治療指南》[7]相關診斷標準;2)T2DM符合2013版《中國2型糖尿病防治指南》的診斷標準[8]。

1.3 納入標準 1)所有患者的痰培養確診為結核分支桿菌感染[9];2)符合診斷標準;3)年齡18～75歲,男女不限;4)患者本人知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)合并肝、腎、心、腦等其他系統器質性病變者;2)近3個月服用過中藥或者不能接受中藥治療者;3)患有自身免疫相關性疾病或應用免疫抑制劑者;4)孕婦;5)不能配合完成本研究者。

1.5 脫落與剔除標準 1)脫落標準:a.因各種原因自行退出者;b.出現嚴重不良反應及并發癥,且無法繼續參與本研究者。2)剔除標準:a.不遵醫用藥及復診者;b.不遵循本研究規則者;c.非第一次參與類似研究者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 1)耐藥肺結核的治療。根據患者耐藥情況和用藥史設計化療方案,其中至少包括4種以上的有效藥物,包括吡嗪酰胺(Z)(蘇州弘森藥業股份有限公司,國藥準字H32024490)、一種注射劑[阿米卡星(Am)(華中藥業股份有限公司,國藥準字H42021497)、卡那霉素(Km)[上海現代哈森(商丘)藥業有限公司,國藥準字H412021927]、卷曲霉素(Cm)(浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字H20055189)]、一種氟喹諾酮類抗生素[左氧氟沙星(Lfx)[第一三共制藥(北京)有限公司,國藥準字H20000655]或莫西沙星(Mfx)(重慶華邦制藥有限公司,國藥準字H20193406)、對氨基水楊酸(PAS)(遼寧康博士制藥有限公司,國藥準字H21023105)或環絲氨酸(Cs)(Dong-ASTCo.,Ltd,注冊證號H20140984)或乙胺丁醇(E)(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準字H31021140)、丙硫異煙胺(Pto)(沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準字H21022339),故化療方案為Z-Am(Km,Cm)-Lfx(Mfx)-PAS(Cs,E)-Pto(Eto)。以上藥物除了注射劑以外需全程使用,而注射劑要求使用3個月以上。2)T2DM的治療。所有患者給予胰島素(徐州萬邦金橋制藥有限公司,國藥準字H32024567)皮下注射治療,以HbA1c≤7%為標準調整劑量。

1.6.2 觀察組 觀察組患者在對照組的基礎上,給予中藥免疫增強方——益補方口服。益補方的組成為:黃芪30 g、黨參15 g、白術30 g、炙甘草9 g、升麻6 g、柴胡12 g、當歸10 g、陳皮6 g、熟地黃20 g、川芎10 g、白芍10 g、茯苓20 g、枸杞子15 g、菟絲子10 g、女貞子10 g、防風10 g。以上所有中藥均采用中藥配方顆粒,廣東一方制藥有限公司生產提供,所有藥品均由研究者處方后在醫院藥房領取。益補方用開水400 mL沖開,每次100 mL,早晚飯后1 h溫服,2日1劑。以上2組均連續治療6個月后進行觀察。

1.7 觀察指標 1)在患者治療后3、6、9、12個月時分別檢查痰菌轉陰情況,痰結核菌涂片連續3個月結果為陰性視轉陰;2)觀察中醫療效、中醫證候改善情況,包括咳嗽咳痰、盜汗、神疲懶言、咽干口燥等4個中醫臨床癥狀,根據患者的無、輕、中、重記為0、2、4、6分;3)在治療前后3個月、6個月分別采取空腹靜脈血檢測空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FBG)情況;4)觀察患者肺部病灶吸收情況,根據胸部CT結果判定:根據病灶面積縮小>50%、≤50%、無變化和增加分為顯著吸收、吸收、不變和惡化4個結果;病灶吸收率=(顯著吸收+吸收)例數/總例數×100%[10];5)于治療前后使用流式細胞儀檢測2組患者細胞免疫指標,包括CD3+、CD4+、CD8+、輔助性T細胞1(T Helper Cell 1,Th1)、輔助性T細胞2(T helper Cell 2,Th2)、輔助性T細胞17(T helper Cell 17,Th17)和調節性T細胞(Regulatory Cell,Treg)水平;6)記錄整個治療過程中患者的不良反應,包括胃腸道反應、白細胞降低、皮疹、肝功能受損等。

1.8 療效判定標準 治愈:臨床癥狀體征完全消失,證候積分減少程度≥95%,胸片示病灶完全吸收,痰涂片轉陰;顯效:臨床癥狀體征顯著改善,證候積分減少程度≥70%而<95%,胸片示病灶部分吸收;有效:臨床癥狀體征好轉,證候積分減少程度≥30%而<70%,胸片示病灶少部分被吸收;無效:臨床癥狀體征無明顯好轉甚至加重,證候積分減少程度<30%,胸片示病灶少部分被吸收無明顯吸收[11]。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組患者中醫療效比較 治療6個月后,觀察組中醫療效為87.50%,高于對照組的67.50%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者中醫療效比較[例(%)]

2.2 2組患者不同時間點痰涂片轉陰率比較 觀察組在治療后3、6、9、12個月時的痰菌轉陰率分別為32.50%、77.50%,82.50%和87.50%,均高于對照組,其中在第6、9和12個月時的痰菌轉陰率顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者不同時間點痰涂片轉陰率比較[例(%)]

2.3 2組患者病灶吸收率比較 觀察組病灶吸收率為87.50%,高于對照組的65.00%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者病灶吸收率比較[例(%)]

2.4 2組患者FBG變化情況比較 治療前,2組患者FBG比較,差異無統計學意義(P>0.05),治療3個月后,2組患者FBG顯著下降(P<0.01),且觀察組FBG低于對照組(P<0.05);治療6個月后,2組患者血糖進一步下降,觀察組較對照組下降程度更顯著(P<0.01)。見表4。

表4 2組患者FBG變化情況比較

2.5 2組患者中醫證候評分比較 治療前,2組患者咳嗽咳痰、盜汗、神疲懶言和咽干口燥等癥狀比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組患者以上證候評分均顯著下降(P<0.01),觀察組下降情況顯著優于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 2組患者中醫證候評分比較分)

2.6 2組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平 治療前,2組患者的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組患者以上指標均顯著改善,且觀察組改善情況顯著優于對照組(P<0.01)。見表6。

表6 2組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

2.7 2組患者治療前后Th1、Th2、Th17和Treg水平 治療前2組患者的Th1、Th2、Th17和Treg水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組患者以上指標均顯著改善(均P<0.01),其中與對照組比較,觀察組改善情況顯著優于對照組(P<0.01)。見表7。

表7 2組患者治療前后Th1、Th2、Th17和Treg水平比較

2.8 2組患者不良反應發生率比較 治療后,觀察組發生胃腸道反應、白細胞降低、皮疹和肝功能受損的不良反應分為別15.00%、5.00%、2.50%、2.50%,對照組分別為27.50%、12.50%、10.00%、7.50%,觀察組的不良反應發生率為25.00%,低于對照組的57.50%,差異有統計學意義(P<0.01)。見表8。

表8 2組患者不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

長期以來,TB在我國較為流行,并呈現高患病率、高耐藥率、高死亡率和年低遞減率的“三高一低”的特點。TB的治療以化療方案為主,應當遵循的原則是“早期、聯合、適量、規律、全程”,但由于抗生素的濫用,加上結核治療療程長、藥物不良反應導致部分患者用藥不規律等原因,形成了耐藥肺結核,成為抗癆工作的重點和難點[12]。針對耐藥肺結核,需要使用多種藥物聯合,但隨著治療的時間延長,結核菌的耐藥性不斷升高,且患者肺纖維化逐日加重,肺內患處血運不良,導致藥物有效濃度不能達到,進一步增加了耐藥肺結核治療的難度。而TB的發生與免疫力下降密切相關,故對于TB的治療,在抗結核桿菌的同時,增強免疫也是主要治療手段[13]。而糖尿病患者機體本身存在代謝紊亂,自身免疫功能下降,故合并糖尿病的TB患者耐藥率進一步增高[14],而結核菌素又可損傷胰島細胞,致使胰島降糖功能和糖原代謝反應降低,導致血糖不易控制[15]。

耐藥肺結核在中醫學可以歸屬于“肺癆”范疇,患者多表現為咳嗽、咯血、潮熱、盜汗等,本病的病機為“癆蟲”感染和正氣虛弱,其病位主要在肺,以肺陰虛為主,隨著病情發展,可導致氣陰兩虛,甚至陰損及陽,治療上以補虛培元和抗癆殺菌為原則[16]。T2DM在中醫屬于“消渴”范疇,其病機以陰虛為本,病位在肺、胃、腎,而關鍵在腎,治療上以清熱潤燥、養陰生津為原則[17]。當“肺癆”合并“消渴”時,治療當以扶正補氣、滋陰補腎為主。基于以上理論,我科采用化學藥物進行抗結核菌的同時,采用自擬中藥免疫增強方——益補方口服。益補方的組成為:黃芪、黨參、白術、炙甘草、升麻、柴胡、當歸、陳皮、熟地黃、川芎、白芍、茯苓、枸杞子、菟絲子、女貞子和防風。本方為四君子湯、補中益氣湯合左歸丸三方化裁,四君子湯具有補氣、益氣健脾的功效,補中益氣湯補中益氣,升陽舉陷,左歸丸滋陰補腎,填精益髄,三方合用,具有補氣健脾、升陽舉陷和滋陰補腎的功效。

肺結核是以T細胞介導的細胞免疫反應,正常的CD3+、CD4+、CD8+水平對肺結核可發揮明顯保護作用[18],Th1分泌的γ干擾素和白細胞介素2等可對細胞內病原體發揮作用,Th2分泌的白細胞介素4、白細胞介素5等可以抑制炎癥反應,Th17分泌的白細胞介素17在自身免疫性疾病和機體防御反應中起重要作用,Treg可維持免疫平衡[11]。本研究顯示,觀察組口服6個月益補方后,患者淋巴細胞亞群水平、Th1、Th2、Th17和Treg水平改善程度顯著優于對照組,在以上細胞免疫指標改善的同時,患者FBG顯著下降,病灶吸收率高于對照組,說明益補方可以通過提高機體免疫力來改善血糖、增強化療的作用。

本研究結果還顯示,觀察組患者中醫證候評分下降情況顯著優于對照組,由于耐多藥肺結核和T2DM在中醫的辨證中均以氣陰兩虛的表現為主,通過補氣健脾、升陽舉陷和滋陰補腎的中藥治療,患者的咳嗽咳痰、盜汗、神疲懶言和咽干口燥等氣陰兩虛可得到顯著改善。觀察組不良反應發生率低于對照組,說明益補方可以增強耐多藥肺結核合并2型糖尿病患者機體免疫力,同時減少化療的不良反應。

王鑫和杜識博[19]采用中藥穴位貼敷聯合西藥治療耐藥肺結核,6個月后,發現觀察組患者的免疫功能和肺功能均顯著提高;孫瑜等[20]采在治療耐藥肺結核時,發現中藥霧化聯合穴位貼敷治療可以糾正耐藥肺結核患者機體的免疫失衡,縮短病菌轉陰時間,同時可以促進病灶吸收。以上研究均說明中藥在治療耐藥肺結核中具有一定優勢,本研究結果與其一致。

綜上所述,益補方可以顯著提高耐多藥肺結核合并2型糖尿病患者機體免疫功能,促進化療作用,同時減少其不良反應,具有減毒增效的作用,可以作為耐多藥肺結核合并2型糖尿病的廣譜中藥,值得臨床推廣應用。

利益沖突聲明:無。