基于真實世界的藤黃健骨片治療膝骨關節炎患者臨床特征及用藥分析

朱瑞征 李述文 李文龍 翁習生 林 娜 陳衛衡

(1 北京中醫藥大學第三附屬醫院,北京,100029; 2 北京協和醫院,北京,100730; 3 中國中醫科學院中藥研究所,北京,100700)

膝骨關節炎(Knee Osteoarthritis,KOA)是一種嚴重影響膝關節功能的慢性退行性疾病,屬于中醫“骨痹”范疇。KOA高發于中老年患者,年平均發病率最高年齡段為55～64歲[1],作為中醫骨傷科的優勢病種之一,KOA的中醫藥治療方法成為其臨床治療中重要一環。藤黃健骨片源自國醫大師劉柏齡教授有效經驗方“骨質增生丸”,具有補腎、活血、止痛的功效,相關研究也證明其可以改善骨質疏松[2-3]、降低血黏度和鎮痛[4],研究報道藤黃健骨片(湖南方盛制藥股份有限公司,國藥準字Z20090570)在治療KOA中療效明顯[5],然而目前對真實世界中藤黃健骨片治療KOA患者的臨床特征及用藥情況尚不清楚。為此,本研究通過挖掘“藤黃健骨片治療膝骨關節炎病例注冊登記系統”數據,分析真實世界中藤黃健骨片治療KOA患者的臨床特征及用藥規律,旨在為藤黃健骨片治療KOA的臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 選取2019年9月至2021年1月藤黃健骨片治療KOA注冊登記研究資料中全國43家醫院2 505例患者病例信息,所提取數據包括性別、年齡、體質量指數(Body MassIndex,BMI)、分期、K-L分級、用藥時長、單次使用劑量、用藥頻率、總用藥量、合并疾病、不良反應、聯合用藥。參與單位涉及全國12個省/直轄市,27個市共43家醫院,其中西醫院29家(67.44%)、中醫院12家(27.91%)、中西醫結合醫院2家(4.65%)。

1.2 診斷標準 本研究參照美國風濕病學會1995年膝骨關節炎診斷標準[6]。1)近1個月內反復膝關節疼痛;2)年齡≥50歲;3)晨僵≤30 min;4)活動時有骨摩擦音(感);5)X線片(站立位或負重位)示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關節緣骨贅形成。符合1)2)3)4)5)中任意2條即可診斷。

1.3 納入標準 1)符合上述診斷標準者;2)年齡50～75歲者;3)疼痛視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale,VAS)>3分者;4)依從性強,對本研究知情同意者。

1.4 排除標準 1)創傷性關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、代謝性骨病等非原發性關節炎者;2)伴有嚴重的內科疾病或精神疾病不能配合本研究者;3)妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 數據標準化 1)疾病診斷信息的標準化參照《中醫診斷學》[7]與《診斷學》[8];2)患者用藥信息依據《膝骨關節炎中醫診療指南(2020年版)》[9]歸為西藥外用、西藥關節腔注射、中草藥外用、中成藥外用、西藥口服、中草藥口服、中成藥口服7類,其中西藥口服主要包括非甾體抗炎藥、阿片類鎮痛藥、改善病情類藥物和抗焦慮藥;西藥關節腔注射主要包括玻璃酸鈉、醫用幾丁糖、糖皮質激素;3)分期標準參考《膝骨關節炎中醫診療指南(2020年版)》[9]分為發作期(VAS>7分)、緩解期(VAS4～7分)、康復期(VAS<4分);4)X線分級參考K-L分級方法[10];5)藤黃健骨片用藥療程參考《藤黃健骨片治療膝骨關節炎臨床應用專家共識》[11],以8周為1個療程。

2 結果

2.1 患者臨床特征分析 平均年齡(60.54±6.80)歲,平均體質量指數(24.05±2.74)kg/m2,并發癥452例(18.04%),不良反應33例(1.31%),男788例(31.46%),女1 717例(68.54%);發作期66例(2.63%),緩解期2 439例(97.37%),康復期0例;K-L分級0級47例(1.88%),Ⅰ級149例(5.95%),Ⅱ級1 366例(54.53%),Ⅲ936(37.37%)。

2.2 不同分期臨床特征分析 不同分期患者年齡、合并疾病比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同分期臨床特征

2.3 用藥情況分析 單用1 471例(58.72%),聯用1種639例(25.51%),聯用2種310例(12.37%),聯用3種85例(3.39%)。

2.4 不同分期用藥情況分析 不同分期患者單用和聯合用藥情況比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同分期單用與聯合用藥比較[例(%)]

2.5 聯合用藥情況分析 西藥口服、中成藥口服、西藥關節腔注射、中成藥外用等,其中西藥口服以非甾體抗炎藥(52.21%)、改善病情類藥物(45.17%)為主,西藥關節腔注射以玻璃酸鈉為主(80.13%),中成藥以活血化瘀類為主(69.77%)。見表3。

表3 聯合用藥情況(排名前5位)

2.6 用法用量分析 患者使用藤黃健骨片治療KOA平均總服藥量為(444.41±164.72)片。藤黃健骨片治療KOA最常用用藥時長為8周,單次劑量為3～6片,用藥頻率為2次/d。見表4。

表4 藤黃健骨片用法用量

3 討論

藤黃健骨片治療KOA的確切療效已在臨床研究中報道,與傳統臨床試驗不同,大樣本的真實世界研究更貼近臨床實踐[12],能更好體現研究的現實情況。本研究基于真實世界研究理念,建立了“藤黃健骨片治療KOA病例注冊登記系統”,病例登記系統由中國中藥協會骨傷科藥物研究專業委員會、北京協和醫院及北京中醫藥大學第三附屬醫院聯合牽頭創建。本研究結合注冊登記研究資料中的患者資料分析真實世界中藤黃健骨片治療KOA患者的臨床特征及用藥規律,旨在為藤黃健骨片治療KOA的優勢環節和合理用藥提供參考。

3.1 使用藤黃健骨片的KOA患者的人群特征及用藥分析 本研究通過對全國43家三級甲等醫院的2 505例使用藤黃健骨片治療KOA患者的相關信息統計分析后得出:患者平均年齡符合目前我國KOA的年齡分布特點[13]。女性多于男性,與王斌等[14]對中國KOA患者流行病學研究結果一致,相關研究也表明女性為KOA的危險性因素之一[15]。患者臨近超重值,有研究表明,體質量指數為老年嚴重KOA發病的危險因素[16-17],《膝骨關節炎中醫診療指南(2020年版)》中也將體質量管理作為KOA全病程的強推薦療法[9]。臨床分期中緩解期遠多于發作期,康復期0例,這可能與VAS評分小于4分的康復期患者因耐受疼痛而延遲就醫,而VAS評分在7分以上的發作期患者因為重度疼痛則可能更多采用非藥物治療如針刺、手術等方式治療相關。約有18%的KOA患者合并如高血壓、糖尿病其等他疾病,有研究發現,這可能也與KOA的發生發展有相關性[18-20]。K-L分級通過評價有無伴有關節間隙狹窄和有無骨贅生成來從影像學上反映KOA嚴重程度,本研究結果以Ⅱ級分布為主,表明應用藤黃健骨片治療KOA的患者在影像學上主要是關節間隙輕度變窄伴有增生,此時也屬于保守治療效果較好的階段,提示我們應該積極發揮中醫藥特色治療。從結果來看,真實世界中藤黃健骨片治療KOA最常用的時長為8周,單次劑量為3～6片,頻率為2次/d,與專家共識中推薦用法用量相一致[10],表明臨床醫師能規范的應用藤黃健骨片治療KOA。分析聯合用藥情況可知,最常見的為西藥口服、中成藥口服、西藥關節腔注射、中成藥外用等,臨床應用時多為上述藥物的一種或多種聯用。頻次方面,非甾體抗炎藥所占比例最大,其次為活血化瘀類中成藥及改善病情類藥物。本研究所用的藤黃健骨片功效為補腎、活血、止痛,說明KOA患者就診時多存在持續的中至重度疼痛的癥狀,聯合非甾體藥物可增強止痛的功效;聯合活血化瘀及改善病情類藥物,可針對KOA的發生機制起到標本兼治的效果,與《膝骨關節炎中醫診療指南(2020年版)》推薦療法相符[9]。

3.2 不同分期藤黃健骨片使用的人群特征及用藥分析 比較真實世界中不同分期藤黃健骨片治療KOA患者的人群特征結果可知,分期在年齡、合并疾病上差異有統計學意義(P<0.05)。發作期較緩解期)大,提示年齡可能是導致KOA病情發展的因素之一,與眾多國內外研究結果一致[13,21];甘浩然等[22]從骨性力線的影像學改變研究發現,隨著年齡增加膝關節部位骨質不均勻沉降導致的骨性髖膝踝角減少,關節軟骨退變丟失,共同引起KOA的發生發展;有研究表明隨年齡增加,軟骨的修復能力減弱或喪失,同時伴隨骨贅形成,促使KOA進一步發展[23];亦有臨床研究表明,女性進入更年期后伴隨雌激素水平下降,關節液中參與炎癥反應的亞硫酸鹽水平升高,這成為中老年女性KOA患病的重要因素[24]。研究表明年齡是合并疾病發生的重要危險因素因素,不同分期合并疾病的差異可能與發作期平均年齡高于緩解期相關[25-26]。發作期和緩解期在K-L分級的分布差異無統計學意義,以往研究也表明KOA疼痛程度與關節間隙狹窄無明顯相關性[27],這說明KOA的影像學表現和臨床表現并非完全一致,符合臨床實際情況。性別、BMI方面未見明顯統計學差異,與相關指南中臨床分期的標準相符[9],說明疼痛仍是區分臨床分期的主要指標;聯合用藥方面亦未見明顯差異,表明藥物治療可貫穿KOA的全病程,與指南[9]中治療措施的推薦相符。

3.3 基于中醫理論及現代藥理對藤黃健骨膠囊治療KOA的經驗探討 KOA歸屬中醫“骨痹”范疇,中醫發病機制為肝腎虧虛,筋骨失養,氣血瘀滯。肝主筋、腎主骨,筋骨失養,不榮則痛,邪氣外侵,壅閉經絡,氣血瘀滯,不通則痛。藤黃健骨片以中醫“治骨先治腎”的理論為基礎,基于補腎活血,強筋健骨的治則,由熟地黃、鹿銜草、骨碎補、肉蓯蓉、淫羊藿、雞血藤、萊菔子7種藥材組成,方中熟地黃為君,補益肝腎,益精填髓;以肉蓯蓉、淫羊藿、骨碎補、鹿銜草為臣,祛風除濕、強筋健骨;雞血藤為佐藥,活血通絡;萊菔子為使藥,理氣消食,促進脾胃運化,濡養筋脈,多用于KOA緩解期之肝腎不足證。

現代醫學中KOA的發生發展與炎癥介質、細胞合成及代謝因子、激素水平等變化密切相關[28]。現代藥理學研究表明,藤黃健骨片能有效提高骨質疏松模型大鼠血清中激素及鈣水平,提高骨密度,并對骨力學的改善具有顯著作用[2-3],對腎虛血瘀模型大鼠血液流變學的改善、全血黏度的降低及疼痛的緩解效果明顯[4]。臨床研究表明藤黃健骨片在單用及聯用方面均能有效緩解KOA局部疼痛,降低中醫證候評分,改善活動功能,提高患者的生命質量[29-30]。因此,藤黃健骨片在治療KOA尤其緩解期中具有中醫特色優勢,臨床實踐中應把握優勢分期,大力發揮中醫藥特色,合理進行中西醫聯合用藥,提高臨床療效。

3.4 研究不足及展望 本研究是基于多家醫院的電子醫療信息分析,反映真實世界藤黃健骨片治療KOA患者的臨床特征及用藥情況,但因為研究屬于回顧性數據挖掘分析,會出現資料不全等情況,無法與真實臨床完全一致。建議在臨床治療中,應在說明書及專家共識的指導下使用藤黃健骨片,以保證其安全性及有效性,同時需更多的臨床研究來驗證。

利益沖突聲明:無。