基于數據挖掘的王笑民教授治療非小細胞肺癌的用藥規律

丁彤晶 念家云 張佳慧 陳宇晗,3 王秀慧,3 于明薇 王笑民

(1 首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京,100010; 2 首都醫科大學,北京,100069; 3 北京中醫藥大學,北京,100029)

肺癌是我國目前發病率及死亡率最高的惡性腫瘤,備受腫瘤學術界的關注[1]。但是由于其隱匿性,超過2/3的患者在發現時已為進展期,失去了手術機會,其5年生存率約10%[2]。而其中非小細胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)是肺癌中最常見的病理類型,占所有肺癌患者的85%～90%[3]。在治療方面,西醫手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療等手段雖然在一定程度上可以減輕腫瘤負荷,但是同時也嚴重影響到患者的生命質量[4-6]。近年來,隨著中醫藥的不斷發展,其在治療惡性腫瘤相關病證的作用逐漸得到認可,不僅可以有效抗癌抑瘤,還能明顯緩解西醫治療后的不良反應,給腫瘤患者帶去福音。

王笑民教授師從國家級名老中醫、我國中醫腫瘤奠基者郁仁存老先生,在扶正祛邪的學術思想基礎上,不斷深入原創性的腫瘤基礎理論研究,以中醫腫瘤理論創新為著眼點,從病位、病性、病勢、標本緩急等方面探究疾病發生發展規律,從時機、治則、治法、藥物品種及劑量的不同選擇來探索疾病治療思路,用中醫的思維方法對癌病進行研究。對于NSCLC的治療,無論是發病早期、維持期、進展期、恢復期,王笑民教授均緊抓中醫病機,合理進行處方用藥,單純中藥有效縮小了腫瘤病灶、降低了腫瘤標志物水平,同時改善了患者的相關癥狀,收效良好。本研究建立在數據挖掘的方法基礎上,對王笑民教授治療NSCLC的用藥處方進行分析,進而探討其用藥規律及臨證診療思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究所納入的病例均為2019年1月至2020年1月首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科王笑民教授門診患者。

1.2 納入標準 1)NSCLC的診斷符合《現代腫瘤學》[7]的標準;2)各項檢驗檢查結果及四診信息記錄完整;3)處方用藥針對NSCLC主病,中藥服用時間在1個月以上的醫案。

1.3 排除標準 1)由其他臟器腫瘤轉移至肺臟者;2缺乏病理學或細胞學診斷依據者;3)合并其他臟器原發病灶者。

1.4 數據的規范與數據庫的建立

1.4.1 數據庫的建立 對于入選的病歷資料,由1名研究者進行相關信息的提取,主要內容包括:1)人口學資料,疾病診斷與分期,病理結果以及手術、放療、化療情況;2)中醫主癥、中醫辨證、方藥組成。處方選擇要求針對腫瘤主病或主癥用藥,且連續使用時間超過1個月,每個病例選擇處方2～5首,無特殊藥物改動的處方。3)患者就診時間為2019年1月至2020年1月。

1.4.2 數據庫的規范 為減少在數據挖掘過程中由于相關名詞術語等不統一所導致的誤差,在病歷資料相關信息提取后,對主癥、中藥名稱進行規范化處理。癥狀、證型名詞的規范參照《中醫診斷學》[8]、《郁仁存中西醫結合腫瘤學》[9]及《中醫內科學》[10],中藥名稱規范參照《中藥學》[11]。將篩選后的數據錄入,建立方藥數據庫,錄入過程中雙人進行數據核對,以確保原始醫案中方藥的準確性及統一性,確認信息無誤后進行統計分析。

1.5 數據分析 1)Excel軟件,建立王笑民教授中醫藥治療NSCLC的數據庫。2)SPSS Statistics25.0統計軟件,a頻數、頻率分析:統計NSCLC患者的中醫辨證分型及中醫治療的頻數比例、總體方劑及藥物的分布規律、常用藥物功效的分類統計、常用藥物性味歸經情況。b聚類分析:對高頻藥物進行聚類分析,先用K-均值聚類的方法確定聚類類別數,再對高頻藥物運用系統聚類法,得出核心藥物的具體分類。3)SPSS Modeler18.0統計軟件:對高頻藥物進行關聯規則分析,根據合適的支持度、置信度、提升度與部署能力等確定多對關聯藥物,最終得出常用藥對及處方。

2 結果

2.1 基本信息 本研究最終納入病例168例,男82例,女86例,年齡33～83歲,平均年齡58歲。

2.2 頻數、頻率分析

2.2.1 中醫主癥統計結果 共統計中醫主癥104條,排除頻數在10次以下的癥狀,定義頻數在10次及以上的癥狀為常見癥狀,共28條主癥,其中以咳嗽、咳痰、眠差等較為多見。見表1。

表1 中醫主癥統計結果

2.2.2 中醫證型統計結果 共統計中醫證型16條,其中以瘀毒、相火妄動、脾虛這3種證型最為常見,瘀毒證證候多見胸部刺痛、痛有定處,面色黯黑,或唇甲青紫,舌質紫暗或暗紅或有瘀點瘀斑,脈細澀;相火妄動證證候多見咳嗽咳痰、胸悶喘急,咽干咽痛,夜寐不安,舌紅苔黃,脈數或滑;脾虛證證候多見納少,腹脹,口淡無味,大便溏薄,伴見少氣懶言,四肢乏力,面色萎黃或淡白,舌淡苔白,脈緩弱或細。見表2。

表2 中醫證型統計結果

2.2.3 中藥頻數、頻率分析 所納入處方中,共納入處方424首,涉及藥物181種,累及用藥次數9 064次。單個處方用藥最多35味,最少18味,平均每個處方用藥約22味。對納入處方中涉及的藥物進行頻次統計,排除頻數在100以下的中藥,定義頻數在100及以上的中藥為高頻中藥,共29味,龍葵、車前子、白花蛇舌草、半枝蓮、白英等藥物最為常用。見表3。

表3 中藥頻數、頻率分析結果

2.2.4 高頻藥物功效分析 通過對藥物功效進行分析,發現清熱解毒類中藥最為常用,以龍葵、白花蛇舌草、半枝蓮、白英等為主;其次是補氣類,以生黃芪、黨參、炙甘草、炒白術、大棗為多用;第3位的則為清熱燥濕類,以黃芩、苦參較為常用。見表4。

表4 高頻藥物功效分析結果

2.2.5 高頻中藥性味歸經頻數、頻率分析 高頻中藥所涉及歸經達11條,高頻中藥歸經以肺、肝、脾為多。見表5。高頻中藥藥性頻數前3位的分別為寒、微寒、溫。見表6。高頻中藥藥味以甘、苦、辛最為多見。見表7。

表5 高頻中藥歸經結果

表6 高頻中藥藥性結果

表7 高頻中藥藥味結果

2.3 高頻中藥聚類分析結果 5組聚類的結果更符合中醫理論指導用藥。見圖1,表8。經聚類分析,得出5組,分別為:C1(龍葵、車前子、白花蛇舌草、半枝蓮、白英),C2(法半夏、肉桂、防風、白芍、桂枝、土鱉蟲),C3(柴胡、黃芩、生黃芪),C4(麥冬、川芎、蒼術、桑白皮、知母、熟地黃、苦參),C5(黃連、炒白術、大棗、炙甘草、黨參、砂仁、干姜、茯苓)。

圖1 王笑民教授治療NSCLC高頻藥物系統聚類分析樹狀圖

表8 王笑民教授治療NSCLC高頻藥物聚類分析結果

2.4 高頻中藥關聯規則分析結果 由表9得知柴胡→法半夏、黃芩→法半夏、黃芩→白芍、柴胡→白芍分別以8.27、8.04、7.57、7.09的部署能力位居前4位,白花蛇舌草→龍葵、防風→炒白術以4.49的部署能力并列第5位,白英→白花蛇舌草、龍葵、白英→半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵以4.26的部署能力并列第6位,白花蛇舌草→白英以4.02的部署能力位居第7位,生黃芪→炒白術、白英→車前子、黃芩→柴胡以3.31的部署能力并列第8位,且支持度均超過33%,置信度均高于85%。高頻藥物之間關聯規則分析用網狀圖展示,可以直觀看到高頻藥物之間的關聯關系及強弱,藥物之間連接線越粗,關聯度越高,見圖2。

圖2 基于關聯規則治療NSCLC處方的網絡(支持度≥15%)

表9 關聯規則分析結果

2.5 癥-證-藥關聯分析 根據關聯規則,設定參數支持度≥10%,置信度≥40%,提升度(增益)>1,部署能力>1,運用Apriori算法進行關聯分析,得出癥狀-證型關聯結果。見表14。放在方法相火妄動→氣短以11.58的部署能力位居第1位,相火妄動→眠差以8.27的部署能力位居第2位,相火妄動→大便不成形以7.56的部署能力位居第3位,脾虛→納差以6.38的部署能力位居第4位。見表10。

表10 癥-證關聯分析結果

同樣地，根據關聯規則，設定參數支持度≥40%，置信度≥80%，提升度(增益)>1，部署能力>1，運用Apriori算法進行關聯分析，篩選出后項為證型、前項為方藥的條目，得出證型-中藥關聯結果，所有關聯結果增益相同，部署能力差距不大，可見瘀毒證型最為常見，用藥多以生黃芪配以龍葵、白英、半枝蓮、白花蛇舌草、土鱉蟲加減而成。見表11。

表11 證-藥關聯分析結果

3 討論

NSCLC為肺癌發病人群中最常見的類型,現代醫學的治療手段可能對不少患者造成心理及經濟上的負擔,同時,由于藥物及毒素積累也會對患者的生命質量產生影響。中醫藥作為我國中醫學,隨著其研究的不斷增加,大量的臨床研究結果顯示,中醫藥在NSCLC的維持治療中占據了一定優勢,尤其在提高患者生命質量、緩解相關臨床癥狀,以及在延長無進展生存期和總生存時間等方面有積極作用[12]。因此,近年來,中醫藥對于NSCLC治療的地位不斷提升,王笑民教授認為,NSCLC的中醫治療應整體與局部相結合,審證求因、辨證論治,同時注意結合患者不同癥狀表現對癥治療。

3.1 中醫癥狀與證型分析 通過對所納入的王笑民教授治療NSCLC有效病例的癥狀及辨證分型進行描述性統計發現,無論是早期、晚期還是恢復期的NSCLC患者,其臨床癥狀以咳嗽、咳痰、眠差、乏力、氣短、大便不成形等較為多見。NSCLC病位在肺,癌毒的化生始于腎精的異化,一部分元陽變異生毒,陽氣不足,無以布散濡養,腎之氣化不利,納氣失司,脾之運化不足,則見周身乏力、氣短、大便不成形等癥;下之腎元不足,無以潛陽,虛火上擾則火炎愈上,水淺水寒于下,上下交通受阻則上焦火熱炎盛、擾亂心神,夜間陽不入陰則寐差;加上肺火燔灼,無以宣發,則變為咳嗽,熱邪煉液為痰,則出現咳痰癥狀,可見中醫辨證則以瘀毒、相火妄動、脾虛、肝郁、脾腎不足最為常見。因此,王笑民教授在臨證治療中,以“瀉其有余,補其不足”的治療方針,確立了清熱解毒、活血通滯、疏肝醒脾的治療大法,同時對癥施治、辨證用藥。

3.2 用藥特點與思路 在藥物功效方面,王笑民教授認為癌病的發病與毒邪的結聚有著緊密的聯系[13],其由腎精變異所化,癌毒產生后,壯火食氣,奪取了人體的部分元氣元陽,使機體內氣血津液的正常運行出現了障礙,產生了如血瘀、氣滯、痰濁、水濕等病理產物,陰陽不相協調,故而致病[14]。因此,王笑民教授臨證使用清熱解毒類中藥最為多見,以龍葵、白花蛇舌草、半枝蓮、白英等為主,補氣類次之,以生黃芪、黨參、炙甘草、炒白術、大棗為多用。

在藥物歸經方面,王笑民教授認為本病病位在肺,癌毒郁于內,故而恢復正常的宣發肅降則清解暢達為治;同時,癌毒的化生來源于腎精的異化,實則瀉其子[15],瀉肝調肝,道路通則毒得以疏泄;另外,究其虛及何處,王笑民教授認為中焦為首,虛則補之,健運和以為生;最后,窮則思變,心神不穩,元神失司,正常節律被擾,導致腎精的變異則化生癌毒[16]。因此,王笑民教授臨證治療本病的藥物歸經以肺、肝、脾、胃、心為多。

在藥物性味方面,一方面,苦寒類藥物應用最為廣泛,正因為癌毒獨特的火熱之性,熱者寒之,加上其病位在肺,肺為嬌臟,烈火燔灼而傷陰,需要以性涼之品寒潤治之。另一方面,辛味藥能宣發散之,使火熱之邪得以外瀉,使濕濁瘀阻得以暢達,如此則不與毒邪膠著,甘味藥能緩能和,能補養和中、調和藥性,使苦寒伐而不過,辛散發而適度,如此方能治。

3.3 辨證施治與方藥運用 將王笑民教授在臨證治療NSCLC中的高頻藥物進行聚類統計分析可以發現,1)清熱解毒必不可少,龍葵、白英、白花蛇舌草、半枝蓮清泄火熱、解毒排毒,添以車前子開通疏導,使毒熱化解排泄。2)化痰活血周轉為生,癌毒為病,所化生的痰濕瘀滯與毒熱膠著不化則無以為生,因此,以法半夏清化痰阻,土鱉蟲搜剔活絡,肉桂溫陽化氣使氣行血通,同時合以桂枝、白芍、防風調和營衛、固護衛陽。3)病位在肺,以麥冬、桑白皮清泄肺熱、宣發潤燥為治,知母、蒼術、川芎解熱、濕、血郁,開而化之,熟地黃滋陰養血、助通血滯,苦參苦寒燥濕、助解濕熱。4)四君補養益氣、健脾和胃,砂仁、干姜、大棗醒脾扶正,添以黃連使補不過壅。

將王笑民教授臨證治療NSCLC的高頻藥物之間做關聯規則分析可以發現,1)清熱解毒結合排毒祛邪,癌毒陽熱之邪蘊積體內,不斷侵襲流散,在清熱解毒的同時,需要給邪以出路,因此,在龍葵、白英、白花蛇舌草、半枝蓮的基礎上,加上了車前子通利下泄;2)條達通暢結合調和營衛,人體樞機運營正常則氣血通達,若肝氣不舒,則易生郁滯,升降失司,若營衛不和,則固護不濟,易受邪擾,因此,使用柴桂劑,可在疏利的同時通達內外;3)協調上下結合調濟火水,上下火水分離則無以交互,上下溝通受阻,中焦阻遏。因此,上有黃連、桑白皮清散火熱,下有肉桂溫腎水潛龍火,中有生黃芪、炒白術、防風健脾和中、固護中土。

將王笑民教授臨證治療NSCLC患者的癥狀、證型及藥物分別進行癥-證關聯和證-藥關聯后,可以得出NSCLC患者由于腎精變異,癌毒蘊積,相火妄動,火郁于內,無以宣發肅降,則見咳嗽;火郁日久,灼傷津液,耗傷真陰,下之腎水無以上濟,上之火熱難以下潛,脾虛無以運化甚則脾陽不足,則生口干、眠差、納差、大便不成形;火熱毒邪日益肆虐,炎熱之力日趨猖獗,壯火食氣,則見胸悶、氣短之癥;火熱癌毒郁積而滯,上下調濟不靈,不通生瘀。因此,在治療上,一方面,癌毒由生,半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵、白英清解癌毒,加上車前子通調,使毒得以排之,同時,以土鱉蟲等搜剔之品通絡行滯,解郁化瘀;另一方面,消除壯火癌毒之時,需要兼顧正邪之間的關系,在合適的時期添以生黃芪等,虛則補之,修補元氣。

4 結論

通過頻數分析的方法,對王笑民教授臨證治療NSCLC的用藥規律進行挖掘,從中醫癥狀與辨證出發,探析其臨證治療原則與思路,為本病治療提供參考,遵循“瀉其有余,補其不足”的理論思想,確立了清熱解毒、活血通滯、疏肝醒脾的治療大法;同時,從藥物功效、性味、歸經等方面對用藥特點進行思考,發現治療本病王笑民教授首以清熱解毒排毒為首,輔以疏肝健脾、周轉運營,同時化痰活血通滯為治,辨證對癥用藥;最后,對王笑民教授治療該病的組方與辨證應用進行探討,通過聚類分析的方法形成不同聚類類別,得出了以龍葵、白英、半枝蓮、白花蛇舌草、車前子為主的解毒方、法半夏、土鱉蟲、肉桂、桂枝、白芍、防風為主的通滯方,麥冬、桑白皮、知母、蒼術、川芎、熟地黃、苦參為主的清利方,更有四君、砂仁、干姜、大棗為主的扶正方,王笑民教授臨證用藥,為中醫治療NSCLC提供臨床參考依據;通過關聯規則分析得出藥對使用規則,得出了以龍葵、白花蛇舌草為主的清熱解毒,以柴胡、法半夏為主的理氣散結,以防風、炒白術為主的益氣扶正。通過癥-證-藥的關聯結果的用藥分析得出在非小細胞肺癌疾病發展不同時期的用藥特點:初期邪盛時,大劑清熱解毒攻之,如半枝蓮、白花蛇舌草等物;初期邪毒尚存時,以清毒排毒泄之,如車前子等品;進展期痰毒瘀阻,須以通絡行滯、搜剔走行之品解之,如土鱉蟲等;恢復期清解余毒、通調治之,加上扶正補虛、固護元氣,如生黃芪等。

目前的腫瘤治療就是以現代醫學如手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療等手段為主,而中醫藥則是去減毒或者增效,總是西醫為主,中醫為輔。所以,王笑民教授認為在現代醫學飛速發展的時代里,作為我國中醫學,一定要有正確創新的理論去指導臨床實踐,才有可能在我們的專業發展領域中得到突破。因此,王笑民教授不斷從中醫經典、中醫基礎理論出發,深入研究癌病的病因病機,從中找到突破,辨證為綱,創新用藥,不斷發揮我們中醫藥治療腫瘤的優勢。

利益沖突聲明:無。