CT影像加權組學評分預測非小細胞肺癌的免疫治療療效

朱振宸 陳閩江 宋蘭 王金華 胡歌 韓偉 譚衛雄 周振 隋昕 宋偉 金征宇

基金項目：中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程臨床與轉化醫學研究專項重點項目（2021-I2M-C&T-A-007）、國家自然科學基金（82171934）、北京市科學技術委員會AI+健康協同創新培育項目（Z201100005620008）、中華國際醫學交流基金會SKY影像科研基金（Z-2014-07-2101）和科技創新2030-新一代人工智能重大項目（2020AAA0109503）

摘要：目的? 通過治療前胸部增強CT肺內多病灶組學特征構建加權組學評分模型，預測非小細胞肺癌患者接受程序性死亡受體1（PD-1）/PD配體1（PD-L1）免疫治療的療效。方法? 回顧性收集北京協和醫院2015年6月至2022年2月接受PD-1/PD-L1 免疫治療的非小細胞肺癌病例。根據臨床結局分為有效組（部分緩解或完全緩解）和無效組（疾病穩定或疾病進展）。從治療前動脈期CT圖像提取多病灶影像組學，通過基于注意力機制的多示例學習算法在病例水平獲得加權組學特征，采用Logistic回歸建立加權評分模型。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別比較加權評分模型、PD-L1模型、臨床模型、加權評分+PD-L1模型和綜合模型預測腫瘤治療療效的效能。結果? 最終納入237例患者，隨機分為訓練集（n=165）和測試集（n=72）。訓練集和測試集患者的平均年齡分別為（64±9）歲和（62±8）歲。加權評分模型預測免疫治療療效的AUC在訓練集和測試集中分別為0.85和0.80，高于PD-L1-1模型（Z=37.30，P<0.001和Z=5.69，P=0.017）、PD-L1-50模型（Z=38.36，P<0.001和Z=17.99，P<0.001）和臨床模型（Z=11.40，P<0.001和Z=5.76，P=0.016）的預測能力，與加權評分+PD-L1模型和綜合模型比較差異無統計學意義（P均>0.05）。結論? 基于治療前增強CT影像多病灶加權組學評分能夠預測非小細胞肺癌患者接受免疫治療的療效。

關鍵詞：非小細胞肺癌；免疫檢查點抑制劑；CT；加權組學評分

中圖分類號： R445.3；R734.2? 文獻標志碼： A? 文章編號：1000-503X（2023）05-0794-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15705

CT-Based Weighted Radiomic Score Predicts Tumor Response to Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer

ZHU Zhenchen1，CHEN Minjiang2，SONG Lan1，WANG Jinhua1，HU Ge3，HAN Wei4，TAN Weixiong5，ZHOU Zhen5，SUI Xin1，SONG Wei1，JIN Zhengyu1

1Department of Radiology，2Department of Respiratory and Critical Care Medicine，3Translational Medicine Center，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

4Department of Epidemiology and Biostatistics，Institute of Basic Medical Sciences，CAMS and PUMC，Beijing 100005，China

5Beijing Deepwise & League of PHD Technology Co.，Ltd.，Beijing 100081，China

Corresponding author：SONG Lan? Tel：010-69155442，E-mail：songl@pumch.cn

ABSTRACT：Objective? To develop a CT-based weighted radiomic model that predicts tumor response to programmed death-1（PD-1）/PD-ligand 1（PD-L1）immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer.Methods? The patients with non-small cell lung cancer treated by PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors in the Peking Union Medical College Hospital from June 2015 to February 2022 were retrospectively studied and classified as responders（partial or complete response）and non-responders（stable or progressive disease）.Original radiomic features were extracted from multiple intrapulmonary lesions in the contrast-enhanced CT scans of the arterial phase，and then weighted and summed by an attention-based multiple instances learning algorithm.Logistic regression was employed to build a weighted radiomic scoring model and the radiomic score was then calculated.The area under the receiver operating characteristic curve（AUC）was used to compare the weighted radiomic scoring model，PD-L1 model，clinical model，weighted radiomic scoring + PD-L1 model，and comprehensive prediction model.Results? A total of 237 patients were included in the study and randomized into a training set（n=165）and a test set（n=72），with the mean ages of（64±9）and（62±8）years，respectively.The AUC of the weighted radiomic scoring model reached 0.85 and 0.80 in the training set and test set，respectively，which was higher than that of the PD-L1-1 model（Z=37.30，P<0.001 and Z=5.69，P=0.017），PD-L1-50 model（Z=38.36，P<0.001 and Z=17.99，P<0.001），and clinical model（Z=11.40，P<0.001 and Z=5.76，P=0.016）.The AUC of the weighted scoring model was not different from that of the weighted radiomic scoring + PD-L1 model and the comprehensive prediction model（both P>0.05）.Conclusion? The weighted radiomic scores based on pre-treatment enhanced CT images can predict tumor responses to immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer.

Key words：non-small cell lung cancer；immune checkpoint inhibitor；CT；weighted radiomic score

Acta Acad Med Sin，2023，45（5）：794-802

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占肺癌比例的80%～85%，其中以腺癌和鱗癌為主要病理亞型［1-2］。既往研究表明靶向程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）或PD配體1（PD ligand-1，PD-L1）的免疫檢查點抑制劑可以顯著改善肺癌患者的客觀緩解率和生存期［1，3-6］。臨床上推薦對NSCLC患者進行PD-L1檢測以篩選適合免疫治療的患者［7-8］，但多項研究發現PD-L1表達陰性的患者也能從免疫治療中獲益［9-12］。接受PD-1/PD-L1檢查點抑制劑治療的患者的腫瘤客觀緩解率為15%～60%［3］。此外，腫瘤組織PD-L1檢測具有侵襲性，不適用于所有患者。因此，目前仍需要一種精準、非侵入性的生物標志物來預測腫瘤對免疫治療的反應。基于CT影像組學特征可以實現對醫學圖像的定量化分析，進而可以用來預測腫瘤的治療療效［13］。研究顯示采用CT影像組學特征可以預測腫瘤組織中CD8淋巴細胞的浸潤程度、免疫治療療效或生存期長短等等，但大多數研究結果受限于數據量小且病種復雜，限制了模型的推廣應用［14-17］。基于注意力機制的多示例學習（attention-based multiple instances learning，a-MIL）算法可以獲得與分類任務最相關的影像區域的權重系數，從而優化預測模型的準確性［18-20］。本團隊前期研究結果顯示采用a-MIL算法對多病灶組學特征進行加權求和，可以提升預測模型的效能［21］。因此，本研究嘗試基于a-MIL構建多病灶加權評分模型，預測晚期NSCLC患者接受免疫治療的療效，并探索聯合PD-L1表達水平是否能夠提升模型的預測效能。

資料和方法

資料來源? 回顧性收集2015年6月至2022年2月北京協和醫院Ⅲ和Ⅳ期NSCLC患者的CT和臨床資料。納入標準：（1）年齡>18歲；（2）病理確診為NSCLC；（3）接受至少1次PD-1/PD-L1免疫治療；（4）不可切除的Ⅲ和Ⅳ期肺癌［7］。排除標準：（1）CT圖像采集時間距離免疫治療開始時超過28 d；（2）無基線增強CT圖像；（3）無可以勾畫的腫瘤病灶或病灶與周圍組織分界不清；（4）接受PD-1/PD-L1治療未滿1個周期停藥；（5）無治療前PD-L1表達水平。最終納入237例接受免疫治療的NSCLC患者。本研究通過北京協和醫院倫理委員會審批（倫理審查編號：S-K196Z）。

數據收集? 從電子病歷系統檢索患者的性別、年齡、吸煙史、TNM分期、治療前是否出現臟器轉移、開始用藥時間、用藥方案、病理類型及表皮生長因子受體、KRAS和ROS1驅動基因突變。

PD-L1表達檢測? 采用免疫組織化學染色檢測腫瘤樣本的PD-L1表達水平，檢測樣本至少包括100個腫瘤細胞［22］，計算PD-L1染色陽性腫瘤細胞數占腫瘤細胞總數的比例。以1%和50%為閾值，將PD-L1表達水平分為陰性（<1%）、低表達（1%～49%）和高表達（≥50%）。

結局評價? 主要臨床結局為總體最佳療效，由1名高年資放射科醫師和1名高年資呼吸科醫師根據實體腫瘤療效評價標準（1.1版）進行評估［23］，根據治療療效將患者分為有效組（部分緩解或完全緩解）和無效組（疾病穩定或疾病進展）。

圖像采集和評估? 采用德國西門子Somatom Definition Flash和Somatom Force、美國通用電氣醫療Discovery CT750 HD、荷蘭飛利浦IQon CT和日本東芝Aquilion 64 CT掃描儀。掃描參數：管電壓120 kVp，自動管電流調節技術，重建層厚0.625～5 mm。以2.5 ml/s的速率靜脈注射80～100 ml非離子型對比劑優維顯300（德國拜耳先靈制藥公司）或碘佛醇320（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），并在35 s后進行增強掃描，以獲得動脈期CT圖像。所有CT圖像經匿名化處理、重采樣和標準化校正后上傳至Dr.Wise科研平臺，在平臺上完成病變自動分割［24］。由1名高年資胸部影像診斷醫師在不知道患者用藥情況和治療療效的情況下在縱隔窗（窗寬450 HU，窗位50 HU）和肺窗（窗寬1200 HU，窗位-600 HU）的橫斷面圖像上逐層確認和修改結果。勾畫時以瘤-肺界面作為感興趣區的邊界，且盡量排除血管、支氣管、肺不張等相鄰的正常肺組織。選擇最大直徑≥10 mm的病灶進行分析，且每個病例最多保留5個病灶。由Dr.Wise科研平臺隨機抽取30例影像資料分配給另一名高年資胸部影像診斷醫師進行同樣標準的勾畫，進行可靠性分析。

組學特征提取? 將半自動分割的三維腫瘤容積感興趣區導入Python（3.8版）軟件，使用PyRadiomics包（3.0.1版）為每個感興趣區提取1454個組學特征。其中原始圖像組學特征104個，包括14個形狀特征、18個一階特征和72個高階紋理特征；經小波變換（n=8）和拉普拉斯高斯變換（σ=1，2或3）圖像的組學特征990個；經算式變換的組學特征360個。加權組學特征由Zhu等［21］研究中所描述的a-MIL模型訓練得到。

特征選擇和模型構建? 首先去除容易受勾畫輪廓影響的特征［觀察者間相關系數（inter-reader correlation coefficient，ICC）≤ 0.8］；其次，計算兩兩特征的Pearson相關系數（Pearson correlation coefficient，PCC），如果一對特征的PCC≥0.85，保留組間差異統計學檢驗P值較低的特征；最后，將剩余的組學和臨床特征輸入基于L1的LASSO回歸模型，保留系數非零的特征作為最終的建模特征。采用Logistic回歸模型建立加權評分模型，并計算每例患者的組學評分，采用5折交叉驗證方法選取驗證集中性能最佳的模型，并在測試集中進行測試。以免疫治療前PD-L1表達水平是否超過1%或50%構建PD-L1-1模型和PD-L1-50模型。對臨床和病理特征采用多因素Logistic回歸分析進行初篩，選取P<0.05的具有獨立預測能力的特征，采用基于Bootstrap法的Logistic回歸分析經抽樣1000次篩選的特征用于構建臨床模型。將加權組學評分和臨床病理特征采用Logistic回歸構建綜合模型。

統計學處理? 采用R軟件（4.2.2）進行統計分析，用藥周期以M（Q1，Q3）表示，其余計量資料以均數±標準差表示，對符合正態分布且方差齊時組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布且方差齊時組間比較采用秩和檢驗。分類變量以百分數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸對腫瘤免疫治療的預測因素進行分析，計算危險比值比（odd ratio，OR）和95% CI。采用受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）比較加權評分模型、PD-L1模型、臨床模型、加權評分+PD-L1模型和綜合模型預測腫瘤療效的效能，并計算曲線最佳閾值下的敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

一般資料? 共納入237例NSCLC患者，免疫治療中位周期數為10.0（4.0，22.5）個，中位隨訪時間為13.6（7.2，25.7）個月。將全部數據隨機分為訓練集（n=165）和測試集（n=72）。訓練集中有效組占比36%，平均年齡（64±9）歲，使用一線免疫治療80例、免疫單藥治療66例、聯合化療90例、聯合靶向治療17例，腺癌和鱗癌分別占48%和47%，PD-L1陰性、低表達和高表達病例比例分別為42%、37%和21%；與無效組比較，有效組中鱗癌病理亞型比例較高（P=0.026），而治療前肺內轉移比例較低（P=0.033）（表1）。測試集中有效組占比36%，平均年齡（62±8）歲，使用一線免疫治療33例、免疫單藥治療26例、聯合化療42例、聯合靶向治療8例，腺癌和鱗癌分別占60%和39%，PD-L1陰性、低表達和高表達病例比例分別為43%、42%和15%；與無效組比較，有效組中男性比例較高（P=0.045），而治療前腫瘤腦轉移比例較低（P=0.045）（表1）。

特征篩選? 對多病灶原始組學特征通過a-MIL算法在病例水平進行加權求和，保留ICC>0.8的特征798個，去除共線性特征后剩余576個，采用LASSO回歸篩選出33個加權組學特征，包括一階特征8個、形態特征7個、灰度大小區域矩陣（gray-level size zone matrix，GLSZM）相關紋理特征10個、灰度游程矩陣（gray-level run-length matrix，GLRLM）相關紋理特征2個、灰度依賴矩陣（gray-level dependence matrix，GLDM）相關紋理特征1個、灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）相關紋理特征5個。正向權重最高的特征為經拉普拉斯高斯變換（σ=2 mm）的GLCM特征，負向權重最高的特征為經平方算子計算的GLCM特征。臨床病理特征的Logistic回歸分析結果顯示，經過免疫治療線數、聯合化療和聯合靶向治療調整后，吸煙指數≥20包年（OR=2.27，95%CI=1.06～4.86，P=0.035）和鱗癌（OR=2.26，95%CI=1.10～4.66，P=0.027）是免疫治療有效的獨立預測因子。M1分期（OR=0.46，95%CI=0.22～1.00，P=0.049）、治療前肺內轉移（OR=0.44，95%CI=0.21～0.92，P=0.028）和致癌驅動基因突變（OR=0.44，95%CI=0.20～0.96，P=0.039）是免疫治療無效的獨立預測因子（表2）。

模型構建和效能評價? 由33個加權組學特征采用Logistic回歸構建加權評分模型，根據每個加權組學特征對應的β系數（表3），計算每例患者的加權組學評分，截距為-0.93。基于吸煙指數≥20包年、治療前肺內轉移和鱗癌構建臨床模型。基于吸煙指數≥20包年、治療前肺內轉移、致癌驅動基因突變、PD-L1高表達和加權組學評分構建綜合模型。加權評分模型預測免疫治療療效的AUC在訓練集和測試集中分別為0.85和0.80，高于PD-L1-1模型（Z=37.30，P<0.001和Z=5.69，P=0.017）、PD-L1-50模型（Z=38.36，P<0.001和Z=17.99，P<0.001）和臨床模型（Z=11.40，P<0.001和Z=5.76，P=0.016）的預測能力，與加權評分+PD-L1模型和綜合模型比較差異無統計學意義（P均>0.05）（表4、圖1）。

亞組分析? 不同PD-L1表達水平對應的免疫治療有效率在免疫單藥亞組中差異有統計學意義（P=0.047）。根據加權組學評分是否達到0.39將患者分為高評分和低評分組，兩組患者在一線免疫治療（χ2=44.13，P<0.001）、后線免疫治療（P<0.001）、免疫單藥治療（χ2=16.11，P<0.001）和免疫聯合治療亞組（χ2=44.13，P<0.001）中免疫治療有效率差異均有統計學意義。

討論

本研究納入北京協和醫院接受PD-1/PD-L1免疫治療的NSCLC患者，基于治療前胸部增強CT影像，構建了多病灶加權評分模型，其AUC在訓練集中為0.85，測試集中為0.80，與PD-L1和臨床模型比較，具有更優的預測效能。

PD-1/PD-L1信號通路是目前臨床腫瘤靶向治療的方向之一，通常采用PD-L1表達水平篩選目標人群及預測免疫治療的有效性。多項關于帕博利珠單抗的臨床研究表明，PD-L1表達水平≥50%的人群可以獲得更高的客觀緩解率和更長的生存期［25-26］。Herbst等［6］研究發現PD-L1表達水平≥1%的人群接受阿替利珠單抗治療后的客觀緩解率較對照組顯著提高。本研究免疫單藥的亞組分析結果顯示，PD-L1表達陰性患者的治療有效率顯著低于PD-L1表達水平≥1%的患者，提示PD-L1表達水平對免疫單藥治療療效的預測有較大幫助，但本研究也發現PD-L1模型在免疫聯合治療的人群中療效預測表現不佳，這可能與化療能夠改變腫瘤免疫微環境的特征有關。既往研究表明PD-L1表達陰性的人群接受免疫聯合化療的客觀緩解率和生存率較對照組顯著提高［10，27］。此外，本研究構建的臨床模型預測免疫治療療效的AUC在測試集中僅為0.60，其性能還有待進一步提升。

影像組學可以對醫學圖像進行定量分析，傳統組學分析方法通常提取病灶最大層面的組學特征進行模型構建。Shen等［28］基于治療前增強CT影像的紋理特征構建了預測肺癌患者接受免疫治療后的疾病進展情況模型，AUC在訓練集中達到0.812。Ligero等［14］研究顯示基于GLCM和GLDM的紋理特征可以有效地區分免疫治療反應和非反應組，在外部驗證中，該模型AUC達到了0.7。與單個病灶模型相比，多病灶模型更能全面評估患者的腫瘤特征，更準確地預測患者的治療反應和預后。本研究采用一種新的組學分析方法，通過a-MIL對多病灶的組學特征自適應地加權求和，獲得一個整體腫瘤水平的組學特征，在訓練集（AUC=0.85）和測試集（AUC=0.80）中均顯示出較好的預測效果，且優于PD-L1和臨床模型。研究表明a-MIL多病灶算法還可準確預測晚期肺癌患者免疫治療的無進展生存期，為肺癌免疫治療提供了新的思路和方法。

本研究將PD-L1表達水平和臨床病理特征通過基于Bootstrap的Logistic回歸法聯合加權組學評分構建綜合模型，其預測效能與單一的加權評分模型相比未見提升，這可能與加入的其他特征對于腫瘤治療反應的預測能力不足有關；另外，有研究表明影像組學特征可以預測PD-L1表達水平和腫瘤致癌驅動基因突變，加權評分模型中可能已包含了與這些因素相關的臨床信息［29-31］。

本研究存在一些局限性。首先，本研究是一個回顧性、單中心研究，還需要前瞻性、多中心的研究驗證。其次，本研究僅基于動脈期增強影像勾畫病灶，未來可對多期相的組學特征進行探索。

綜上，本研究結果表明，基于治療前增強CT影像多病灶加權組學評分能夠預測NSCLC患者免疫治療的腫瘤反應，為PD-1/PD-L1免疫治療療效評價提供了新的方法。

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（收稿日期：2023-06-02）