老年高血壓患者血清TMAO水平與頸動脈粥樣硬化的相關性研究

董瑞聰，張 馳，楊振梅，周 健，王 娜

（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院全科醫(yī)療科1，神經內科2，河北 承德 067000）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種動脈管壁的慢性炎癥性疾病，由其導致的心腦血管缺血性并發(fā)癥仍是我國患者死亡的首要原因[1]。隨著我國步入老齡化社會，老年高血壓的患病率呈現(xiàn)上升趨勢[2]。高血壓作為動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，可促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，甚至增加斑塊破裂的風險。因此，積極尋找老年高血壓患者發(fā)生動脈粥樣硬化的危險因素，對動脈粥樣硬化的預防和診治具有重要臨床意義。氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）是一種腸道微生物依賴性代謝產物，由于其對動脈粥樣硬化的潛在影響而受到廣泛關注[3]。相關研究發(fā)現(xiàn)[4]，TMAO水平與動脈粥樣硬化斑塊大小之間存在明顯的劑量-反應關系。目前關于TMAO的研究主要集中在糖尿病和腎臟疾病等方面，有關TMAO與高血壓病及頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）的研究較少。基于此，本研究旨在探討老年高血壓患者血清TMAO水平與CAS的關系，為老年高血壓患者CAS的防治策略提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月-2022年6月于承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院住院治療并接受頸動脈超聲檢查的209例老年高血壓患者作為研究對象，其中男95例，女114例；年齡60～92歲，平均年齡（69.57±8.30）歲。納入標準：年齡≥60歲；高血壓診斷標準：間隔1～2 min重復測量2次血壓，取其平均值，若收縮壓或舒張壓的2次讀數(shù)相差5 mmHg以上，應再次測量，然后計算3個測量值的平均值，將診室收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa）定義為高血壓[5]。排除標準：患有繼發(fā)性高血壓患者；合并急性心腦血管疾病患者；合并嚴重肝腎疾病或其他系統(tǒng)嚴重功能障礙患者；合并惡性腫瘤患者；1個月以內服用過益生元或益生菌的患者；臨床資料不全者。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準，研究對象均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法 ①病史及一般資料：收集一般臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史（吸煙定義為≥1支/d，持續(xù)至少1年）、病程，測量身高、體重，計算身體質量指數(shù)（body mass index，BMI）[BMI=體重（kg）/身高（m）2]；②實驗室檢查：收集入選患者入院次日空腹肘前靜脈血5 ml，以H7600全自動生化分析儀檢測并記錄血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白a（lipoprotein a，LP-a）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、尿酸（uric acid，UA）、白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）；③患者入院后用含EDTA的采血管收集空腹靜脈血，在4℃、3000 r/min條件下離心10 min，留取血清保存于-80℃冰箱待測。應用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測試劑盒（中國酶免公司生產）檢測血清TMAO水平；④頸動脈超聲檢查：應用彩色多普勒超聲診斷儀（日本日立株式會社），依次檢測雙側頸總動脈、頸內動脈顱外段、頸外動脈、椎動脈以及鎖骨下動脈，檢測患者左右頸總動脈內膜中層厚度（IMT）、頸動脈斑塊情況及斑塊回聲與性質。本研究定義為頸動脈內-中膜厚度（CIMT）≥1.5 mm和（或）頸動脈有斑塊者為頸動脈斑塊形成[6]，其中以強回聲、等回聲為主的斑塊定義為穩(wěn)定斑塊，以混合回聲、不均回聲為主的斑塊定義為不穩(wěn)定斑塊[7]。依據(jù)有無頸動脈斑塊，將納入的患者分為頸動脈斑塊組（CAS）110例和非頸動脈斑塊組（NCAS）99例。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不滿足正態(tài)分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。關于相關性分析，符合正態(tài)分布的變量采用Pearson相關分析，非正態(tài)分布的變量采用Spearman秩相關分析。應用二元Logistic多因素回歸模型分析老年高血壓患者發(fā)生CAS的危險因素。應用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線預測老年高血壓患者發(fā)生CAS的最佳臨界值；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CAS組與NCAS組臨床資料比較 兩組年齡、男性、吸煙、病程、HDL-C、LDL-C、HCY、UA、WBC、TMAO比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組BMI、FBG、TC、TG、LP-a比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 CAS組與NCAS組臨床資料比較[，M（P25，P75）]

表1 CAS組與NCAS組臨床資料比較[，M（P25，P75）]

2.2 血清TMAO與臨床指標的關系 Pearson相關性分析顯示，血清TMAO與年齡、FBG、LP-a、WBC呈正相關（r=0.302、0.150、0.213、0.145，P＜0.05）。

2.3 二元Logisitic回歸分析老年高血壓患者發(fā)生CAS的影響因素 以老年高血壓患者是否發(fā)生CAS為因變量（0=否，1=是），年齡、性別、吸煙、病程、HDL-C、LDL-C、HCY、UA、WBC、TMAO為自變量，采用二元Logistic回歸分析，結果顯示年齡、吸煙、病程、LDL-C、WBC及TMAO均是老年高血壓患者發(fā)生CAS的影響因素，HDL-C是老年高血壓患者發(fā)生CAS的保護因素，見表2。

表2 老年高血壓患者發(fā)生CAS的影響因素

2.4 TMAO對老年高血壓患者發(fā)生CAS的預測價值 繪制血清TMAO預測老年高血壓患者發(fā)生CAS的ROC曲線，曲線下面積為0.789（95%CI：0.727～0.851，P＜0.001），按照約登指數(shù)最大原則，臨界值為42.58 μg/ml，對應的靈敏度和特異度為75.50%、75.80%，見圖1。

圖1 TMAO預測CAS發(fā)生風險的ROC曲線

3 討論

據(jù)報道[8，9]，我國老年高血壓的患病率一直在迅速增加，60歲以上人群高血壓的患病率為54.6%。且高血壓是全球心血管疾病和全因死亡率的主要危險因素之一，由其導致的心血管和腎臟等疾病為患者帶來了嚴重的健康和經濟負擔。高血壓作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，能夠通過機械性刺激等途徑損傷血管內皮，以致大量脂質經多種途徑侵入動脈壁并沉積，繼而引發(fā)單核巨噬細胞聚集、黏附于內皮，并移入內膜下成為巨噬細胞，吞噬脂質成為泡沫細胞，顯著加劇AS進程，增加AS事件發(fā)生的風險。動脈粥樣硬化是發(fā)生心腦血管疾病的病理基礎，由其導致的死亡人數(shù)迅速增多，目前已成為我國居民死亡的首位原因。因此，早期發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊形成，對降低心腦血管疾病具有重要意義。

研究表明[10]，血漿TMAO水平與動脈粥樣硬化密切相關。Tang WH等[11]研究表明，血漿TMAO水平升高與動脈粥樣硬化相關心血管事件發(fā)生風險有關。TMAO作為腸道菌群代謝產物，通過多種機制在動脈粥樣硬化的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，其機制可能包括：①TMAO通過增加細胞內儲存鈣離子的釋放，增強血小板對多種不同激動劑的反應性，進而增加血栓形成風險[12]；②TMAO通過抑制膽固醇逆向轉運并促進膽固醇氧化，加速AS的發(fā)展[13]；③TMAO抑制內皮細胞NO的合成，影響內皮細胞的舒血管特性，此外增加血管緊張性并對內皮細胞造成機械性刺激，在內皮細胞損傷的基礎上促進AS的發(fā)展[14，15]；④TMAO通過絲裂原活化蛋白激酶和核因子-κB（NF-κB）的信號傳導通路，以及通過激活肝細胞生成內泌體（Exos），導致炎癥標志物TNF-α、IL-6和MCP-1的表達增加，促進血管炎癥的發(fā)生和斑塊的生長[16]。本研究結果顯示，CAS患者血清TMAO水平高于NCAS組（P＜0.05）；校正年齡、性別、吸煙、病程、HDL-C、LDL-C、HCY、UA、WBC等混雜因素后，二元Logisitic回歸分析結果顯示，血清TMAO仍是老年高血壓患者發(fā)生CAS的危險因素；且ROC曲線分析結果顯示，血清TMAO預測老年高血壓患者發(fā)生CAS的曲線下面積為0.789，有較好的預測CAS的能力，與既往相關研究結果一致[17，18]。Pearson相關性分析顯示，血清TMAO與年齡、FBG、LP-a、WBC呈正相關，表明TMAO可能與老年高血壓患者炎癥反應有關。

綜上所述，老年高血壓患者血清TMAO水平升高與CAS的形成有密切聯(lián)系，是老年高血壓患者發(fā)生CAS的危險因素。此外，血清TMAO水平的檢測對于老年高血壓患者CAS的早期發(fā)現(xiàn)和預防具有重要意義。但因研究樣本量相對較少，研究范圍相對較小，且入選對象僅為老年患者，存在年齡偏倚的可能性，因此該結論尚需進一步大樣本、多中心試驗數(shù)據(jù)的驗證。