杞菊地黃湯加減聯(lián)合西藥對(duì)妊娠期糖尿病患者糖脂代謝、妊娠結(jié)局的影響

羅釗琰 唐征宇

（1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 長(zhǎng)沙 410208；2 湖南省直中醫(yī)醫(yī)院 株洲 412000）

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期常見(jiàn)合并癥，隨著孕周增加表現(xiàn)為不同程度的糖耐量異常，血糖長(zhǎng)期處于高表達(dá)水平可引起糖脂代謝紊亂，加大不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，對(duì)母嬰生命健康產(chǎn)生威脅，應(yīng)予以重視并進(jìn)行科學(xué)治療[1]。臨床針對(duì)GDM 的治療重點(diǎn)在于改善母體血糖，恢復(fù)正常的糖脂代謝水平。胰島素是西醫(yī)治療GDM 的主要藥物，可有效控制母體血糖水平，且藥物不會(huì)經(jīng)胎盤傳遞給胎兒[2]。但在臨床實(shí)踐中，部分患者胰島素單一用藥效果不夠理想，且劑量使用不當(dāng)?shù)脱前l(fā)生率高。中醫(yī)認(rèn)為，GDM 屬于“消渴病”范疇，病機(jī)在于氣陰兩虛，故治療需以調(diào)節(jié)氣血陰陽(yáng)、疏肝理氣、補(bǔ)腎固精為重點(diǎn)[3]。杞菊地黃湯是疏肝補(bǔ)腎良方，用于治療GDM 可發(fā)揮一定效果。基于此，本研究將具有補(bǔ)肝益腎益氣功效的杞菊地黃湯用于GDM 患者中，旨在分析杞菊地黃湯加減聯(lián)合西藥對(duì)GDM 患者糖脂代謝、妊娠結(jié)局的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年1 月至2022 年6 月就診于湖南省直中醫(yī)醫(yī)院的90 例GDM 患者，按隨機(jī)對(duì)照原則分組。對(duì)照組年齡22~38 歲，平均（29.55±2.11）歲；孕周22~30 周，平均（26.26±1.03）周；孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20~24 kg/m2，平均（22.53±0.29）kg/m2；初產(chǎn)婦25 例，經(jīng)產(chǎn)婦20 例。研究組年齡23~40 歲，平均（29.51±2.15）歲；孕周23~29 周，平均（26.15±1.05）周；孕前BMI 19~24 kg/m2，平均（22.55±0.27）kg/m2；初產(chǎn)婦27 例，經(jīng)產(chǎn)婦18 例。兩組基線資料比較有良好的均衡性（P＞0.05），可比較。本研究已獲湖南省直中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字2020001205 號(hào)）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)與《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)相符。中醫(yī)與《糖尿病中醫(yī)防治指南》[5]中氣陰兩虛證型相符，主癥：咽干舌燥、倦怠乏力；次癥：多食易饑，口渴喜飲，氣短懶言，五心煩熱，心悸失眠，溲赤便秘；舌脈：舌紅少津，苔薄，脈無(wú)力，或細(xì)且弦。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知功能、溝通能力與視聽覺(jué)正常；自愿簽署知情同意書。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前糖脂代謝異常或服用干擾糖脂代謝的藥物；合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；合并高脂血癥、代謝綜合征、妊娠期高血糖、妊娠期貧血；有過(guò)敏體質(zhì)或有本研究藥物使用禁忌證。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)管理 兩組患者均開展健康宣導(dǎo)、生活指導(dǎo)、藥物指導(dǎo)等醫(yī)療干預(yù)。

1.3.2 對(duì)照組 使用胰島素泵（韓國(guó)丹納ⅡS 型）持續(xù)泵入門冬胰島素30 注射液 (國(guó)藥準(zhǔn)字S20200024），當(dāng)患者血糖＞6.5 mmol/L 時(shí)，胰島素泵會(huì)自動(dòng)輸注門冬胰島素基礎(chǔ)泵注量（每日胰島素總量的40%），針對(duì)血糖控制效果欠佳者加用每日胰島素總量剩余的60%（分別于三餐后30 min 追加注射），同時(shí)參考當(dāng)日實(shí)時(shí)血糖值及時(shí)調(diào)整門冬胰島素泵入量，連續(xù)治療4 周。

1.3.3 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上開展杞菊地黃湯加減治療，湯劑組方：山藥10 g、山萸肉10 g、枸杞子10 g、熟地黃10 g、菊花10 g、龍骨30 g（先煎）、牡蠣30 g（先煎）、赤芍10 g、丹參10 g、石決明30 g、地龍10 g、當(dāng)歸10 g、麥冬15 g、大薊12 g、小薊12 g，加水煎煮取200 ml 藥液，早晚飯后30 min 服用，連續(xù)用藥治療4 周。兩組均隨訪至分娩后。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。于治療4 周后，依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]對(duì)治療療效予以評(píng)價(jià)。顯效：臨床癥狀、體征顯著改善，證候積分比治療前相比降低≥70%；空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）至正常范圍或比治療前下降≥40%，糖化血紅蛋白（HbA1C）水平低于6.2%或比治療前下降≥30%。有效：臨床癥狀、體征有所改善，證候積分比治療前相比降低≥30%；FBG、2 h PG 比治療前下降≥20%但未達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn)，HbA1C 比治療前下降≥10%但未達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)效：FBG、2 h PG、HbA1C 無(wú)下降或下降未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。總有效為顯效、有效之和。（2）血糖水平。在治療前、治療4 周后，分別抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，離心得上層血清，使用URIT-81 型血糖分析儀（桂械注準(zhǔn)20182220026），利用氧化電極法測(cè)定HbA1C、FBG 水平。于患者用餐后2 h，采集指尖血，使用血糖分析儀測(cè)定2 h PG水平。（3）血脂水平。在治療前、治療4 周后，分別抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，離心得上層血清，采用URIT-8021A 型全自動(dòng)生化分析儀（桂械注準(zhǔn)20172400142）測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酰（TG）、總膽固醇（TC）水平，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒或儀器說(shuō)明書執(zhí)行。（4）不良反應(yīng)。主要有便秘、胃腸道不適、皮疹、惡心、低血糖等。（5）不良妊娠結(jié)局。包括巨大兒、子癇前期、早產(chǎn)、胎盤早剝、新生兒呼吸窘迫。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組治療4 周后臨床總有效率比較，研究組較對(duì)照組更高（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 血糖水平 兩組治療前FBG、2 h PG 和HbAlC水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療4 周后FBG、2 h PG 和HbAlC 水平比對(duì)照組低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血糖水平對(duì)比（）

表2 兩組血糖水平對(duì)比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

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2.3 血脂水平 兩組治療前TG、TC、LDL-C 水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療4周后TG、TC、LDL-C 水平比對(duì)照組低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血脂水平對(duì)比（）

表3 兩組血脂水平對(duì)比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

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2.4 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

2.5 不良妊娠結(jié)局 研究組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為2.22%，對(duì)照組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為8.89%，兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率對(duì)比[例（%）]

3 討論

妊娠期間，母體會(huì)增加對(duì)葡萄糖的利用以維持自身和胎兒正常生理功能的運(yùn)轉(zhuǎn)，機(jī)體血糖水平升高。但是隨著妊娠孕周的增加，母體體內(nèi)合成的胎盤生乳素、胰高血糖素、胎盤分泌的甾體類激素、甲狀腺激素等胰島素樣物質(zhì)均會(huì)對(duì)胰島素產(chǎn)生拮抗作用而降低孕婦機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性。此外，胎盤胰島素酶還會(huì)加快降解胰島素，更加削弱了降糖機(jī)制的能力，進(jìn)而誘發(fā)GDM。

GDM 患者糖脂代謝處于紊亂狀態(tài)，不僅會(huì)誘發(fā)以血管內(nèi)皮增厚及血管腔變細(xì)為主要特征的血管壁病變，直接降低胎盤供血供氧量，增加早產(chǎn)、胎盤早剝、新生兒呼吸窘迫等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；也會(huì)因過(guò)量利用葡萄糖而加大巨大兒、子癇前期等的發(fā)生率。因此，臨床需高度重視并采取有效措施對(duì)GDM 予以干預(yù)，以改善妊娠結(jié)局。胰島素泵是使用胰島素泵注門冬胰島素來(lái)治療GDM，可保證患者持續(xù)精確吸收胰島素以解決機(jī)體胰島素分泌相對(duì)不足的問(wèn)題，進(jìn)而起到控制血糖的效果。但是單一進(jìn)行胰島素泵治療在部分患者中達(dá)不到預(yù)期的治療效果，需聯(lián)合更為高效的治療方案。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，妊娠期孕產(chǎn)婦氣血兩虧、陰陽(yáng)代謝紊亂，加之患者燥熱內(nèi)生可致肝腎虧虛、津液過(guò)耗，進(jìn)而引發(fā)此病[7]。腎是周身陽(yáng)氣之本，腎氣虧虛導(dǎo)致代謝功能下降；肝主疏泄，肝氣虧虛會(huì)導(dǎo)致血糖血脂不能疏泄消耗，故GDM 應(yīng)以調(diào)節(jié)氣血陰陽(yáng)、疏肝理氣、補(bǔ)腎固精等為主要思路。本研究中加用杞菊地黃湯，結(jié)果顯示研究組治療4 周后FBG、2 h PG、HbAlC 水平比對(duì)照組低，臨床療效比對(duì)照組高。證實(shí)杞菊地黃湯加減聯(lián)合西藥治療GDM，能有效改善患者的血糖水平，提升治療效果。分析其原因?yàn)椋海?）杞菊地黃湯藥劑組方中的枸杞滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)血造血；山藥補(bǔ)中益氣、消渴生津；山萸肉補(bǔ)益肝腎、收斂固脫、秘澀精氣；菊花疏風(fēng)清熱瀉火；熟地黃滋陰填髓、益精補(bǔ)腎；山萸肉與枸杞子可發(fā)揮滋養(yǎng)肝腎、益精明目作用；當(dāng)歸補(bǔ)血行血；丹參、當(dāng)歸發(fā)揮清心除煩、養(yǎng)血安神、調(diào)節(jié)氣血的作用；龍骨、赤芍、地龍、牡蠣共達(dá)清熱息風(fēng)、清肝潛陽(yáng)、養(yǎng)陰生津、收斂固澀之效。諸藥共奏調(diào)節(jié)氣血陰陽(yáng)、疏肝理氣、補(bǔ)腎固精之效，可有效提升臨床療效。（2）現(xiàn)代藥理學(xué)研究也顯示，熟地黃中的微量元素硒、鉻有胰島素樣作用，能活化胰島素促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化；梓醇能夠激活肝臟葡萄糖激活酶活性發(fā)揮出降血糖的功效[8]。山藥能對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，利于強(qiáng)化糖代謝酶活性及改善胰島β 細(xì)胞功能，進(jìn)而有效降低血糖水平[9]。山萸肉提取物烏蘇酸能明顯降低血糖水平。赤芍能增強(qiáng)胰島素的分泌功能，而且能有效修復(fù)機(jī)體受損的胰島β 細(xì)胞[10]。麥冬中的麥冬多糖可通過(guò)調(diào)控胰高血糖素樣肽-1 水平來(lái)促使胰島β 細(xì)胞功能恢復(fù)，顯著改善糖耐量，加速糖代謝[11]。因此，加用杞菊地黃湯可有效改善血糖代謝水平，提升臨床療效。

有研究表明，糖代謝水平異常，血糖水平高會(huì)加劇胰島素抵抗，引起胰島素生物調(diào)節(jié)障礙，影響代謝脂肪及蛋白質(zhì)，進(jìn)而造成血脂代謝水平異常[12]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療4 周后TG、TC、LDL-C 水平比對(duì)照組低，表明杞菊地黃湯加減聯(lián)合西藥治療GDM，能有效改善患者血脂代謝水平。分析可能與以下原因有關(guān)：（1）在患者血糖恢復(fù)正常后可改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，恢復(fù)胰島素生物調(diào)節(jié)功能以積極代謝脂肪和蛋白質(zhì)，進(jìn)而改善血脂代謝水平。（2）有研究顯示，杞菊地黃湯組方中山藥的活性成分薯蕷皂苷元可作用于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶對(duì)胰島素磷脂酰肌醇-3 激酶蛋白激酶B 信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控，從而加速脂質(zhì)代謝速率[13]。杞菊地黃湯組方中的菊花是預(yù)防和治療高血脂的輔助手段，其提取物萜類及黃酮類能幫助TC 恢復(fù)到基礎(chǔ)值并能抑制TG 升高及降低有危害作用的LDL-C 濃度的作用[14]。組方中的地龍中有效成分地龍多肽可以通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)酶、肝脂酶活性并加強(qiáng)腸內(nèi)膽固醇代謝，發(fā)揮調(diào)血脂療效，可有效降低TG、TC、LDL-C 水平[15]。因此，加用杞菊地黃湯藥可有效改善血脂代謝水平。本研究中研究組不良妊娠結(jié)局發(fā)生1 例，低于對(duì)照組的4例，但兩組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與兩組患者糖脂代謝均有不同程度改善及接受相應(yīng)的醫(yī)療干預(yù)有關(guān)。本研究中研究組發(fā)生不良反應(yīng)3 例，對(duì)照組發(fā)生1 例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較相當(dāng)，表明加用杞菊地黃湯不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，可保證用藥的安全性。綜上所述，在GDM 患者中開展杞菊地黃湯加減聯(lián)合西藥治療方案，可更好地改善患者的糖脂代謝水平，臨床療效好，用藥安全性高。