絕經還是年齡增長的影響？
——一項針對中年女性冠心病高危因素的前瞻性隊列研究

楊慕坤，賈瀟湘，任正洪，顧蓓，白文佩*

1.100038 北京市，首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院婦產科

2.101101 北京市通州區婦幼保健院婦產科

3.100191 北京市，北京大學醫學部公共衛生學院

女性40 歲以后逐漸出現卵巢功能的衰退，卵巢功能徹底耗竭即步入絕經期。絕經期除出現生殖系統的改變外，還伴隨其他多系統多臟器的一系列病理、生理變化，包括身體機能的變化、心血管系統的變化、代謝的變化等，同時也增加了各項慢性疾病的發病風險［1］，如冠心病、腦血管疾病、骨質疏松等［2］。其中，冠心病已逐漸成為發達國家與發展中國家死亡的主要原因［3］。根據流行病學報道，絕經、年齡、早發冠心病家族史、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖和吸煙均是冠心病常見的危險因素［4］。

伴隨年齡的增長和絕經狀態的改變，冠心病的一部分可變高危因素（如高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖）也可能受到影響。本研究通過一項前瞻性隊列研究，探索了年齡以及絕經狀態對中年女性冠心病相關高危因素的影響規律，為絕經女性的健康管理與健康干預提供指導方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院體檢中心規律體檢的健康女性為研究對象。納入標準：（1）月經規律；（2）年齡45～54 歲。排除標準：（1）妊娠；（2）手術切除子宮；（3）使用激素替代治療（包括雌激素、孕激素、雌孕激素序貫或聯合治療等）；（4）吸煙（吸煙總量超過100 支，且目前仍在吸煙）；（5）有早發冠心病家族史；（6）有惡性腫瘤、頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）增厚、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高尿酸血癥。剔除標準：（1）無法按時完成隨訪；（2）隨訪結束時絕經狀態不明（月經不規律或閉經，但未達絕經診斷者）。本研究經首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會審核批準（2018 年科研輪審第46 號），符合《赫爾辛基宣言》的道德標準，研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

本研究為前瞻性隊列研究。研究對象入組時隨訪開始，3 年后隨訪結束，隨訪截至2022 年2 月。3 年內研究對象若絕經，則進入試驗組（絕經組）；3 年后隨訪結束時仍未絕經者進入對照組（未絕經組）；3 年后隨訪結束時絕經狀態不明者（月經不規律或閉經，但未達絕經診斷者）出組。在隨訪開始時以及隨訪結束時分別對各組人員進行病史采集（新發疾病和手術情況等）以及相關項目檢測，包括：體格檢查（身高、體質量、腰圍、收縮壓、舒張壓等），實驗室檢查［尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FBG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］，CIMT 測定。分析研究對象在隨訪期間各項檢查指標的差異，進一步按照絕經組和未絕經組進行組內和組間比較。

1.3 診斷標準

1.3.1 絕經：40 歲以上女性排除妊娠后，連續12 個月停經，屬回顧性臨床診斷［2］。

1.3.2 CIMT 增厚：受試者取仰臥位，頭部偏向被檢查區對側，同一名專業醫師，依次使用Philips IE 33 超聲儀（線陣探頭，頻率4～11 MHz）掃描兩側頸總動脈、頸內動脈和頸動脈分叉的橫軸及縱軸處，動脈后壁表現為，內膜與管腔的分界線，中膜與外膜分界線，呈“雙線型”圖像，其間距即為CIMT［5］。當血管壁平整光滑、CIMT＜0.9 mm 時，視為正常；當CIMT ≥0.9 mm 時，視為CMIT 增厚［6-7］。

1.3.3 高血壓：在未服用降壓藥物的情況下，非同日3 次測量收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg，可診斷為高血壓［8］。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內隨訪前后比較采用配對t 檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析探討絕經狀態與年齡對中年女性冠心病高危因素（CIMT 增厚、高血壓）發病率的影響。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果

入組556 名未絕經健康女性，3 年后隨訪結束時，剔除89 名女性：85 名女性出現閉經或月經稀發，但尚不符合絕經標準；2 名女性因個人原因（1 名因工作調動，1 名失聯）無法完成隨訪及相關檢測項目；2 名因出現絕經相關癥狀使用性激素治療（圖1）。最終共納入467 名女性為研究對象。隨訪結束時，291 名女性已絕經納入絕經組（n=291），176 名女性未絕經納入未絕經組（n=176）。研究對象平均年齡為（47.6±2.3）歲；與基線相比，研究對象3 年后腰圍、UA、TC、TG、LDL-C 水平均升高，FBG 水平降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；研究對象隨訪前后BMI、HDL-C 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 研究對象隨訪結果（n=467，±s）Table 1 Follow-up results of research subjects

表1 研究對象隨訪結果（n=467，±s）Table 1 Follow-up results of research subjects

注：UA=尿酸，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，FBG=空腹血糖，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇。

體檢項目基線3 年后t配對值P 值腰圍（cm）76.31±7.2577.91±7.62-5.120＜0.001 BMI（kg/m2）23.2±3.023.3±3.2-0.2970.767 UA（μmol/L） 261.71±48.84 279.91±58.11 -8.916＜0.001 TC（mmol/L）4.76±0.595.01±0.76-7.885＜0.001 TG（mmol/L）1.02±0.381.22±0.71-6.054＜0.001 FBG（mmol/L）5.24±0.565.16±0.653.820＜0.001 HDL-C（mmol/L） 1.49±0.281.46±0.300.3060.760 LDL-C（mmol/L） 2.78±0.582.87±0.68-2.0720.039

圖1 入組流程圖Figure 1 Enrollment flow chart

2.2 兩組女性腰圍、BMI 比較

組間比較：兩組女性基線、3 年后腰圍、BMI 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。組內比較：兩組女性隨訪前后BMI 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與基線相比，兩組女性3 年后腰圍均增加，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組女性腰圍、BMI 比較（±s）Table 2 Comparison of waist circumference and BMI between the two groups

表2 兩組女性腰圍、BMI 比較（±s）Table 2 Comparison of waist circumference and BMI between the two groups

組別人數腰圍（cm）BMI（kg/m2）基線3 年后t配對值P 值基線3 年后t配對值P 值未絕經組17675.76±6.7877.62±7.47-3.806＜0.00123.0±2.823.2±3.1-0.7550.451絕經組29176.66±7.5378.09±7.72-3.682＜0.00123.3±3.223.3±3.20.3570.722 t 值1.1890.5740.9210.409 P 值0.2350.5660.3580.683

2.3 兩組女性實驗室檢查指標比較

組間比較：基線時，兩組女性UA、TC、TG、FBG、HDL-C、LDL-C 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。3 年后，兩組女性TG、FBG、HDL-C 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；絕經組女性UA、TC、LDL-C 水平高于未絕經組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組女性實驗室檢查指標比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups

表3 兩組女性實驗室檢查指標比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups

組別人數UA（μmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）基線3 年后t配對值P 值基線3 年后t配對值P 值基線3 年后t配對值P 值未絕經組176 260.09±50.07 268.69±58.34 -2.8970.0044.74±0.584.85±0.66-2.9320.0041.02±0.391.19±0.55-4.836＜0.001絕經組291 262.69±48.13 286.69±57.00 -8.935 ＜0.0014.77±0.605.10±0.79-7.543 ＜0.0011.02±0.381.25±0.79-4.577＜0.001 t 值0.5563.2780.5733.5210.0050.804 P 值0.5780.0010.567＜0.0010.9960.422組別FBG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）基線3 年后t配對值 P 值基線3 年后t配對值 P 值基線3 年后t配對值P 值未絕經組 5.20±0.57 5.15±0.65 1.213 0.2271.47±0.31 1.45±0.32 0.173 0.863 2.77±0.58 2.76±0.580.4350.664絕經組5.26±0.55 5.17±0.66 1.803 0.0721.50±0.27 1.47±0.29 0.259 0.796 2.80±0.58 2.95±0.73 -2.8810.005 t 值1.1320.2830.7870.7400.4232.823 P 值0.2580.7770.4320.4600.6720.005

組內比較：未絕經組女性隨訪前后FBG、HDL-C、LDL-C 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而3年后UA、TC、TG 水平高于基線，差異有統計學意義（P＜0.05）。絕經組女性隨訪前后FBG、HDL-C 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而3 年后UA、TC、TG、LDL-C 水平均高于基線，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組女性CIMT 增厚及高血壓發病率比較

3 年后，兩組女性CIMT 增厚發病率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而絕經組女性高血壓發病率高于未絕經組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組女性CIMT 增厚及高血壓發病率比較［例（%）］Table 4 Comparison of the incidence of increased CIMT and hypertension between the two groups

2.5 絕經、年齡對中年女性CIMT 增厚及高血壓發病率影響的多因素Logistic 回歸分析

分別以是否新發CIMT 增厚、高血壓作為因變量（賦值：是=1，否=0），以絕經狀態（賦值：絕經=1，未絕經=0）、年齡（賦值：≥50 歲=1，＜50 歲=0）為自變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，年齡≥50 歲是中年女性CIMT 增厚的危險因素（OR=2.475，95% CI=1.049～5.838，P=0.038），見表5。

表5 絕經、年齡對中年女性CIMT 增厚及高血壓發病率影響的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of menopause and age on the incidence of increased CIMT and hypertension in middle-aged women

3 討論

3.1 絕經狀態的改變與代謝紊亂

絕經的實質是卵巢衰退而引起的雌激素水平的變化。女性在絕經狀態變化的過程中，經歷了從雌激素水平正常向雌激素水平低下的過渡，這一時期也被稱為絕經過渡期。雌激素具有多種生理作用，參與調節了蛋白質的合成、水電解質的平衡以及脂質的代謝等［9］，而女性雌激素水平在絕經過渡期發生明顯波動，是否也會引起一系列代謝紊亂呢？

本研究中的絕經組人群正是在3 年隨訪時間中經歷了從未絕經向絕經的變化過程（絕經過渡期）。針對該人群進行研究，有助于探索絕經前后女性機體的相關變化。所以本研究討論絕經的影響，具體指的是絕經的近期影響（絕經狀態改變對機體的影響）。

絕經的平均年齡是49～51 歲，往往將45 歲之前絕經稱為早絕經，55 歲以后絕經稱為晚絕經［10］。所以本研究選擇45～54 歲年齡段的女性作為研究對象，以減少年齡跨度對研究結果的干擾。本研究兩組人群在入組時各項指標均無明顯差異（P＞0.05）。

3.2 絕經、年齡與肥胖

肥胖與多種老年慢性疾病息息相關，尤其容易伴發冠心病、糖尿病、高血壓等慢性疾病［11］。女性往往在中年時容易發生肥胖，傳統理念認為這一變化與年齡的增長和絕經狀態的變化相關［1］。在一項橫斷面研究——全國婦女健康研究（Study of Women's Health Across the Nation，SWAN）中，電話隨訪了16 065 名中年女性，發現自然絕經女性的BMI 與絕經前女性相似，而手術絕經女性的BMI 高于絕經前女性［12］。本研究結果顯示，絕經組女性在隨訪的3 年期間，經歷了絕經狀態的改變，BMI 與絕經前相比沒有明顯變化［基線（23.3±3.2）kg/m2，3 年后（23.3±3.2）kg/m2；P=0.722］， 這與SWAN 的研究結果相符。由于本研究尚未納入手術絕經患者，所以無法評估手術絕經女性的BMI 變化。

除了BMI 之外，腰圍也是反映肥胖情況的重要指標。同樣是在SWAN 的一項研究中，觀察了543 名經歷絕經的中年女性，在經過6 年的隨訪時間腰圍增長了6%［13］。本研究所有研究對象的平均腰圍在3 年隨訪期明顯增長［基線（76.31±7.25）cm，3 年后（77.91±7.62）cm；P＜0.001］，其中絕經組受試者平均腰圍從（76.66±7.53）cm 增長至（78.09±7.72）cm（P＜0.001），未絕經組受試者平均腰圍從（75.76±6.78）cm 增長至（77.62±7.47）cm（P＜0.001），但兩組之間隨訪前后均沒有明顯差異（基線P組間=0.235；3 年后P組間=0.566）。因此，推測絕經狀態的改變對腰圍的影響不大，中年女性腰圍的變化主要受年齡增長的影響。

在一項體脂分布檢測的研究中，對8 名中年女性在絕經前后分別進行磁共振成像（MRI）檢查評估（間隔8 年），發現絕經狀態的改變并未引起腰圍的變化［絕經前（92.1±4.6）cm，絕經后（93.4±3.7）cm］，但是皮下和內臟脂肪的分布發生了改變［14］。所以可以考慮在后期研究中增加體脂分布的檢測項目，有助于進一步了解中年女性的脂肪分布變化。

3.3 絕經、年齡與血脂

血脂的代謝紊亂與心血管疾病相關，絕經與體脂的變化相關［14］。SWAN 研究結果顯示，中年女性在經歷了絕經期后，血清TC、LDL-C 以及載脂蛋白B 的水平均顯著升高，并與遠期的頸動脈斑塊形成相關［1］。本研究結果顯示，經過3 年隨訪，所有研究對象的平均TC 水平和TG 水平均較基線明顯升高（P＜0.001）。進一步分組比較中發現，3 年后絕經組女性TC 水平較基線明顯升高（P＜0.001），且明顯高于未絕經組同期水平（P＜0.001），而未絕經組TC 水平較基線也有明顯升高（P=0.004），推測中年女性TC 的變化同時受絕經狀態和年齡增長的影響；3 年后絕經組和未絕經組女性TG 水平均較基線明顯升高（絕經組P＜0.001；未絕經組P=0.001），且兩組間無明顯差異（P=0.422），推測中年女性TG 的變化主要受年齡增長的影響。

此外，本研究中結果顯示，經過3 年隨訪所有研究對象的LDL-C 水平均較基線有升高（P=0.039）。進一步分組比較中發現，絕經組女性LDL-C 水平較基線明顯升高（P=0.005），且明顯高于未絕經組同期水平（P=0.005），未絕經組LDL-C 水平較基線無明顯變化（P=0.664），推測中年女性LDL-C 的變化主要受絕經狀態的影響。

3.4 年齡、絕經與UA

UA 水平的升高與心血管疾病的發生呈正相關［15］，其機制可能與UA 晶體在血管壁沉積，刺激血管平滑肌細胞增生，同時誘發炎癥反應，進一步促進動脈斑塊形成。 在SONIC（Septuagenarians， Octogenarians and Nonagenarians Investigation with Centenarians study）研究中，針對1 115 名老年受試者進行橫斷面研究，發現70歲左右女性中，血清UA 升高可能是CIMT 增厚的獨立危險因素，可作為動脈粥樣硬化的替代預測指標［16］。本研究經過3 年隨訪，所有研究對象的UA 水平較基線明顯升高（P＜0.001）；進一步分組比較發現，絕經組女性UA 水平較基線明顯升高（P＜0.001），且明顯高于未絕經組同期水平（P=0.001），但未絕經組的UA水平較基線也明顯升高（P=0.004），推測中年女性的UA 水平同時受絕經狀態和年齡增長的影響。

3.5 年齡、絕經與CIMT 增厚、高血壓

最近一項薈萃分析研究了包括119 項隨機對照試驗的100 667 例患者，發現通過干預措施減緩CIMT 增厚的進展也可能同時降低心血管疾病發生率，證明了CIMT 與心血管風險之間的正相關性，說明CIMT 的檢測可作為冠心病的早期預測方法［17］。IEAMTAIRAT等［18］的一項橫斷面研究（納入61 名絕經前女性和61 名絕經后女性）結果表明絕經后女性頸總動脈平均CIMT 顯著高于絕經前女性，說明絕經是CIMT 增厚的重要危險因素。

基于平均絕經年齡為49～51 歲的依據，本研究以年齡≥50 歲和＜50 歲作為賦值結果發現，年齡≥50 歲是CIMT 增厚的高危因素，年齡≥50 歲女性CIMT 增厚的發病率是年齡＜50 歲的2.475 倍（P=0.038）；然而并未發現絕經對CIMT 增厚的影響，推測絕經后UA、TC、LDL-C 等代謝指標的變化先于CIMT 的變化。

張瑩等［19］的一項前瞻性隊列研究發現，將CIMT增厚聯合高血壓作為監測指標，能更高效的預測冠心病的發生，提高預防效率。而本研究并未發現絕經及年齡對高血壓發病率的影響，考慮本研究的觀察時間窗（3年）可能對于觀測冠心病的發展歷程尚短。因此，在后期研究中應延長隨訪時間，以期獲得中年女性絕經狀態改變過程中心血管事件的全程觀測。

4 總結與展望

綜上，本研究發現中年女性腰圍和TG 的變化主要受到年齡增長的影響，LDL-C 的變化主要受到絕經狀態的影響，TC 和UA 的變化同時受到絕經狀態和年齡增長的影響。中年女性年齡≥50 歲是CIMT 增厚的高危因素，絕經后UA、TC、LDL-C 等代謝指標的變化先于CIMT 的變化。

針對冠心病可控高危因素，中華醫學會心血管病學分會在2018 版《穩定性冠心病診斷與治療指南》［4］中明確指出了對高危因素的管理措施，包括血脂管理、血壓管理、糖尿病患者血糖管理、體育鍛煉、體質量管理、戒煙、社會心理因素管理、酒精管理等。

根據本研究結果，LDL-C、TC 和UA 這三項指標均受到絕經狀態的影響，且其變化先于CIMT 的變化，所以對于絕經后女性，應注意LDL-C、TC 和UA 水平的監測，并且通過飲食、運動、生活方式的管理以及藥物控制等方法有效對抗LDL-C、TC 和UA 水平的異常升高，從而達到預防遠期心血管疾病的目的。此外，對于滿50 歲的中年女性，建議定期監測CIMT，做到冠心病高危因素的早期識別與監管。

作者貢獻：楊慕坤提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，數據統計與圖表制作，撰寫論文；賈瀟湘負責數據收集與管理；任正洪負責統計學方法指導，參與課題設計；顧蓓負責隨訪的實施以及文章的修訂；白文佩負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。