心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的影響因素研究

范彩霞，李嬌，魏延津，郭德群，劉存飛，李崢嶸，邱石

1.276000 山東省臨沂市人民醫(yī)院藥學部

2.266011 山東省青島市，康復大學青島醫(yī)院（青島市市立醫(yī)院）藥學部

3.276000 山東省臨沂市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

4.100049 北京市，航天中心醫(yī)院（北京大學航天臨床醫(yī)學院）神經(jīng)內(nèi)科

心房顫動是常見心律失常之一，其發(fā)病率高，是引起腦卒中、心血管疾病及全因死亡的重要危險因素［1］，而抗凝治療是預防心房顫動相關性卒中的核心策略［2］。目前臨床常用的口服抗凝藥物主要為華法林和新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulant，NOAC），應用抗凝藥物能夠明顯降低血栓栓塞事件發(fā)生率，同時改善患者預后［3］。目前多項Meta 分析均證實NOAC 在有效性和安全性上均優(yōu)于華法林［4-5］，各國相關指南均推薦長期抗凝策略優(yōu)先推薦NOAC。但是多項心房顫動臨床治療現(xiàn)狀分析顯示華法林仍然是目前主要的抗凝藥物［2-3，6］，而且瓣膜性心房顫動患者只能選擇華法林進行抗凝治療［7-8］。但是華法林的治療窗較窄，固定劑量的華法林很容易導致抗凝過度或抗凝治療不足。一項針對接受華法林治療的≥65 歲老年住院患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，33.2%患者治療期間發(fā)生抗凝過度［國際標準化比值（INR）＞3］［9］。而一項納入45 項研究總共71 065 例患者的研究顯示，44%（95% CI=39%～49%）的出血發(fā)生在抗凝過度時［10］。本研究采用回顧性研究方法，分析接受固定劑量華法林治療的心房顫動患者治療初期抗凝過度發(fā)生情況并探討抗凝過度的影響因素，為臨床華法林劑量調(diào)整提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017 年1 月—2022 年12 月臨沂市人民醫(yī)院收治的接受華法林2.5 mg/d 抗凝治療的心房顫動患者為研究對象。患者均口服華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314）2.5 mg，1 次/d，早晨服用。本研究經(jīng)臨沂市人民醫(yī)院醫(yī)學科學倫理委員會批準，批準文號：臨沂市人民醫(yī)院科研倫審第20040 號。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準：（1）年齡≥18 周歲；（2）首次接受華法林抗凝治療，或者既往曾接受華法林抗凝治療但入院前停藥時間≥7 d；（3）華法林劑量2.5 mg/d，且持續(xù)時間≥7 d；（4）華法林治療前及治療7 d 后次日清晨均檢測INR。

1.2.2 排除標準：（1）入院前已經(jīng)接受華法林抗凝治療或停藥時間＜7 d；（2）入院后接受華法林治療時間＜7 d 或初始治療7 d 內(nèi)調(diào)整劑量；（3）病例資料不完整，缺乏分析所需臨床資料。

1.3 數(shù)據(jù)收集

采用自制的Excel 調(diào)查表，利用醫(yī)院電子病案系統(tǒng)統(tǒng)一調(diào)查收集患者的臨床資料，包括患者年齡、性別、體質(zhì)量、心房顫動類型（非瓣膜型/瓣膜型）、合并疾病（高血壓、糖尿病、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶異常、心力衰竭）、聯(lián)合用藥情況（聯(lián)合用藥數(shù)量、是否聯(lián)用抗菌藥、是否聯(lián)用胺碘酮）、基線INR、穩(wěn)態(tài)INR、基線血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血清白蛋白（albumin，Alb）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transferase，ALT）及血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）水平等。

1.4 相關定義和分組標準

1.4.1 瓣膜型心房顫動：根據(jù)心房顫動國內(nèi)推薦共識［8］，心房顫動類型分為瓣膜型心房顫動和非瓣膜型心房顫動。瓣膜型心房顫動是指風濕性左房室瓣狹窄、機械/生物瓣膜置換、左房室瓣修復等情況下發(fā)生的心房顫動。

1.4.2 低白蛋白血癥：血清Alb＜35 g/L［11］。

1.4.3 抗凝過度：華法林首次給藥后一般24 h 內(nèi)產(chǎn)生抗凝作用，連續(xù)服藥5～7 d 后INR 可能接近穩(wěn)定［12］；因此本研究將服用華法林7 d 后次日INR 定義為穩(wěn)態(tài)INR，華法林治療INR 目標范圍為2.0～3.0［13］，穩(wěn)態(tài)INR＞3.0 為抗凝過度［14］，穩(wěn)態(tài)INR ≤3.0 為未抗凝過度。

1.4.4 分組：根據(jù)是否發(fā)生抗凝過度將患者分為抗凝過度組和未抗凝過度組。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學處理。 采用Kolmogorov Smirnov 檢驗對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性分布檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。對引起抗凝過度的影響因素先進行單因素分析，對于P＜0.05 的連續(xù)變量使用受試者工作特征（ROC）曲線獲取最佳截斷值后進行分層，與單因素分析中有顯著差異的其他分類變量納入二分類多因素Logistic 回歸分析探討心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的影響因素。相對危險度用優(yōu)勢比（OR）及其95% CI 表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入心房顫動患者552 例并完成數(shù)據(jù)分析，其中男285 例（51.63%）、女267 例（48.37%），年齡24～86 歲，平均年齡（62.0±10.3）歲；552 例患者中抗凝過度組122 例（22.10%），未抗凝過度組430例（77.90%）。兩組患者基線INR、心力衰竭比例、聯(lián)用抗菌藥比例、Scr 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。抗凝過度組患者年齡，女性、瓣膜型心房顫動、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶異常比例，聯(lián)合用藥數(shù)量，聯(lián)用胺碘酮比例，AST 高于未抗凝過度組；體質(zhì)量、高血壓比例、糖尿病比例、Alb、ALT 低于未抗凝過度組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 華法林抗凝過度影響因素的單因素Logistic 回歸分析

以心房顫動患者是否發(fā)生抗凝過度為因變量，以患者臨床特征為自變量進行單因素Logistic 回歸（各變量賦值情況見表2），結(jié)果顯示，年齡、女性、體質(zhì)量、瓣膜型心房顫動、合并疾病（高血壓、糖尿病、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶異常）、聯(lián)合用藥數(shù)量、聯(lián)用胺碘酮、Alb、Scr、ALT、AST 是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的單因素Logistic 回歸分析賦值表Table 2 Univariate Logistic regression analysis assignment table for overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

表3 心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的單因素Logistic 回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

2.3 連續(xù)變量分層處理

利用ROC 曲線對單因素Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學意義的連續(xù)變量（年齡、體質(zhì)量、聯(lián)合用藥數(shù)量、Scr）進行分層處理確定截斷值，結(jié)果顯示，年齡預測抗凝過度的最佳截斷值為65 歲，體質(zhì)量預測抗凝過度的最佳截斷值為63 kg，聯(lián)合用藥數(shù)量預測抗凝過度的最佳截斷值為5 種，Scr 預測抗凝過度的最佳截斷值為91 μmol/L，見圖1、表4。單因素Logistic 回歸分析顯示，體質(zhì)量≤63 kg（OR=3.674，95% CI=2.399～5.627，P＜0.001）、年齡≥65 歲（OR=2.068，95% CI=1.375～53.110，P＜0.001）、Scr ≥91 μmol/L（OR=1.979，95% CI=1.257～3.115，P=0.003）、 聯(lián) 合用 藥 數(shù) 量＞5 種（OR=1.127，95% CI=1.329～3.402，P=0.002）均增加心房顫動患者發(fā)生華法林抗凝過度的風險。

圖1 連續(xù)變量預測心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of continuous variables predicting overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

表4 連續(xù)變量預測心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的價值Table 4 The value of continuous variables in predicting overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

2.4 心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的多因素Logistic 回歸分析

以心房顫動患者是否發(fā)生抗凝過度（賦值：是=1，否=0）為因變量，以單因素Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學意義的變量（年齡≥65 歲、女性、體質(zhì)量≤63 kg、瓣膜型心房顫動、高血壓、糖尿病、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶異常、聯(lián)合用藥數(shù)量＞5 種、聯(lián)用胺碘酮、Scr ≥91 μmol/L；賦值：是=1，否=0）為自變量納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥65 歲（OR=1.954，95% CI=1.243～3.073，P=0.004）、體質(zhì)量≤63 kg（OR=2.967，95% CI=1.841～4.783，P＜0.001）、聯(lián)合用藥數(shù)量＞5 種（OR=1.976，95% CI=1.175～3.323，P=0.0 1 0）、S c r ≥ 9 1 μ m o l/L（O R=2.0 8 7，95% CI=1.222～3.561，P=0.007）是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素，而糖尿病（OR=0.424，95% CI=0.191～0.939，P=0.034）是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的保護因素，見表5。

表5 心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

3 討論

華法林是一種雙香豆素類衍生物，其療效明確、價格相對較低，一直是臨床應用最為經(jīng)典和廣泛的口服抗凝藥［15］。但華法林的藥動學和藥效學個體間差異較大，療效易受到多種因素的影響。即使采用標準的治療方案，在治療的第一周，INR 也常超出范圍，導致出血的風險增加［16］。本研究結(jié)果顯示，接受2.5 mg 華法林抗凝治療時有22.10%心房顫動患者在治療初期發(fā)生抗凝過度，低于COHEN 等［9］研究的33.2%，可能與不同研究納入人群不同、華法林劑量不同有關。雖然既往研究建立了多種基于基因組學的華法林個體化給藥劑量模型以確定華法林的穩(wěn)定劑量，但基因多態(tài)性也僅可以解釋華法林個體差異的40%～60%［17］，而且相對于遺傳基因因素，患者臨床特征與抗凝控制質(zhì)量及臨床事件的關系更為密切［18］。本研究以接受固定劑量華法林治療的心房顫動患者為研究對象，探索患者臨床特征對華法林抗凝治療治療初期抗凝過度的影響。

本研究結(jié)果顯示，年齡≥65 歲是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素。國外一項研究顯示，年齡是華法林治療前5 個月內(nèi)發(fā)生抗凝過度的危險因素（OR=1.02，95% CI=1.01～1.04，P＜0.001）［19］。李波霞［20］對心臟瓣膜置換術(shù)后患者研究的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，年齡是術(shù)后早期和維持期華法林劑量和抗凝穩(wěn)定性的獨立影響因素。一項納入了433 個華法林劑量預測模型的系統(tǒng)綜述顯示，92.61%（401/433）的華法林劑量預測模型納入了年齡［21］。ZHANG 等［22］的研究顯示，年齡超過60 歲的中國華法林治療患者需要減少劑量，而年齡小的患者則需要增加劑量。SHENDRE 等［23］的研究則發(fā)現(xiàn)，與年輕的華法林治療患者相比，中、老年人對華法林的劑量要求均降低了10.6%。

既往國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量和華法林穩(wěn)定劑量呈正相關，患者體質(zhì)量越大，所需華法林穩(wěn)定劑量越大［21-22，24-27］。本研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量對華法林穩(wěn)態(tài)抗凝強度有一定預測價值，體質(zhì)量≤63 kg 是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素，提示使用同等劑量的華法林時，患者體質(zhì)量越低，越容易發(fā)生抗凝過度，與李崢嶸等［14］的結(jié)果一致。一項納入4 556 例華法林治療患者研究顯示隨著體質(zhì)量等級的下降（＞120.00 kg，90.01～120.00 kg，50.01～90.00 kg，＜50.00 kg），抗凝過度顯著增加（P＜0.001）［9］。COHEN 等［27］對500 例接受華法林治療＞48 h 的住院患者分析顯示，體質(zhì)量超過70 kg 能顯著降低華法林治療48 h 后抗凝過度（INR ≥5）的風險（P=0.01）。提示對于體質(zhì)量偏低的患者，給予華法林治療后應注意監(jiān)測INR 并根據(jù)INR 水平及時調(diào)整華法林劑量，降低發(fā)生抗凝過度的風險。

心房顫動患者常合并多種心腦血管疾病，聯(lián)合用藥多，影響華法林療效的可能性大。姚慧娟等［28］對藥學門診就診的華法林治療患者隨訪發(fā)現(xiàn)，53.1%的患者聯(lián)合使用影響華法林療效的藥物。黃曉麗等［29］對1 204例聯(lián)合用藥的華法林處方分析顯示，合并用藥171 種，與華法林有相互作用的藥物42 種，占合并用藥種類的24.56%。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥數(shù)量＞5 種是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素。瑞士一項多中心前瞻性隊列研究顯示，在≥65歲的患者中，49.8%會同時服用4 種以上藥物，聯(lián)合用藥使華法林治療的大出血風險增加83%（HR=1.83，95% CI=1.03～3.25）［30］。李崢嶸等［31］對100 例因聯(lián)合用藥導致INR 異常升高（INR＞3.50）的患者分析發(fā)現(xiàn)，增強華法林作用的藥物占13.25%（40/302）。表明多藥治療是一個值得關注的問題，華法林聯(lián)合用藥數(shù)量＞5種的患者應經(jīng)常監(jiān)測INR，及時發(fā)現(xiàn)抗凝過度并避免出血事件。

本研究同時發(fā)現(xiàn)，Scr ≥91 μmol/L 也是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素。HUANG 等［16］研究顯示，Scr 水平與第7 天INR 具有相關性。多項研究顯示，Scr 水平不但與華法林穩(wěn)定劑量相關（均P＜0.05）［32-34］，而且與INR 首次達標時間顯著相關（P＜0.05）［34］。提示對于Scr 水平升高的患者，華法林抗凝治療時應注意監(jiān)測INR，及時調(diào)整華法林劑量，避免出現(xiàn)抗凝過度導致出血。

本研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病可以顯著降低接受固定劑量華法林治療的心房顫動患者發(fā)生抗凝過度的風險（OR=0.424，95% CI=0.191～0.939，P=0.034），提示糖尿病患者可能對華法林敏感性較非糖尿病患者低。一項體內(nèi)和體外試驗表明，糖尿病高血糖所導致的蛋白質(zhì)非酶糖基化反應能顯著增加白蛋白與華法林的結(jié)合［35］。仇紅燕［36］對接受相同劑量華法林治療的13 例糖尿病患者和14 例非糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者服用華法林24 h 后的INR 與基線INR 差值均顯著小于非糖尿病患者（P＜0.01），說明與非糖尿病患者相比，糖尿病可以使患者體內(nèi)血液循環(huán)中游離華法林減少，藥效降低，INR升高趨勢減慢。ZHANG等［22］的研究結(jié)果也顯示，合并糖尿病的中國華法林治療患者需要增加劑量。

綜上所述，對于接受華法林2.5 mg/d 治療的心房顫動患者，年齡≥65 歲、體質(zhì)量≤63 kg、聯(lián)合用藥數(shù)量＞5 種、Scr ≥91 μmol/L 可能是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素，而糖尿病可能是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的保護因素。本研究仍存在一定的局限性：（1）隨訪時間較短，提取的樣本數(shù)據(jù)為華法林治療7 d 后的INR，因為華法林的個體差異性，可能有部分患者未達到抗凝穩(wěn)態(tài)；（2）本研究雖然納入了聯(lián)合用藥，但是僅記錄了聯(lián)合用藥的數(shù)量，未具體到某種藥物。雖然本研究存在局限性，但研究結(jié)果仍有一定的臨床意義，可指導臨床針對高齡、低體質(zhì)量、聯(lián)用多種藥物、Scr 水平高的患者積極調(diào)整華法林治療方案，降低抗凝過度的發(fā)生風險。

作者貢獻：魏延津提出研究思路，設計研究方案；郭德群、劉存飛負責數(shù)據(jù)的收集、資料整理與錄入；李嬌負責數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學處理；范彩霞負責數(shù)據(jù)分析與結(jié)果的解釋，撰寫論文；李崢嶸負責論文的修訂；邱石負責項目的指導和文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。