抗腫瘤靶向藥物相關不良反應的監測結果分析

李小菁,臧曉燕,白敦耀

1.武漢市普仁醫院藥學部,武漢 430080;2.湖北省腫瘤醫院藥學部,武漢 430070

用抗腫瘤藥物治療是治療腫瘤的一種重要方式,其中靶向藥物在治療過程中產生的藥物不良反應(adverse drug reaction,ADR)是臨床治療中需要關注的一項重點[1-4]。目前臨床中常使用的靶向藥物包括表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)、抗血管類藥品等,其產生的較為嚴重的ADR包括肺損傷、心臟毒性等,可累及機體多個系統,包括消化系統、皮膚系統、呼吸系統等[5-6]。對于具有劑量依賴性的ADR可以通過控制劑量進行預防,但仍存在多數靶向藥物的早期ADR 臨床特征不顯著,無法進行有效診斷從而引起較為嚴重的ADR[7-8]。本研究通過監測醫院2019年6月至2022年6月由靶向藥物導致的ADR發生情況,為臨床合理用藥提供依據。

1 資料

1.1 一般資料

采用回顧性方式對醫院發生ADR的166例病例進行結果分析。收集納入研究患者的一般信息、用藥種類、給藥途徑、ADR累及系統等信息進行回顧性分析,將相關信息錄入Excel表中,對藥物種類、患者進行分類統計。

1.2 觀察指標

①統計導致ADR的靶向藥物構成比;②繪制Kaplan-Meier曲線觀察不同種類藥物致ADR的情況;③統計ADR累及機體系統/器官及臨床癥狀表現;④統計ADR的轉歸情況。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 不同年齡段、不同性別ADR的構成比

統計結果顯示,51～60歲年齡段發生ADR的患者最多,可達63例(37.95%),其他依次為61～70歲共55例(33.13%)、41～50歲共22例(13.25%),但不同年齡段、不同性別ADR構成比比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同年齡段、性別ADR構成比

2.2 藥品品種構成比

在本研究收集的166例病例中,共涉及12種藥物,劑型以片劑與膠囊劑為主,給藥途徑以口服為主,其中應用吉非替尼所致ADR的占比最高,見表2。

表2 ADR的靶向抗腫瘤及化療藥物的構成比

2.3 不同種類藥物致ADR的情況

Kaplan-Meier生存曲線顯示,EGFR-TKI相關藥物所致臨床ADR的發生率顯著高于其他三類(χ2=178.60,P<0.05),見圖1。

圖1 各靶向抗腫瘤藥物類型致ADR的發生率

2.4 累及機體系統/器官及臨床癥狀

在靶向藥物所致ADR中可累及機體多個系統,其中以胃腸道反應最為常見,發生頻次為45例(31.25%),其次依次為皮膚系統損害共41例(28.47%)、鼻腔口黏膜反應共15例(10.42%)、肝腎損害共15例(10.42%),見表3。

表3 ADR累及機體系統/器官及臨床癥狀

2.5 ADR轉歸情況

在166例靶向藥物所致ADR患者中,共有155例患者在減量或停用藥物后癥狀好轉或消失,只有11例患者在減量或停用藥物后未見癥狀好轉,見表4。

表4 藥物減量及停用后ADR的轉歸情況

3 討論

本研究統計結果顯示,在由靶向藥物所致的166例ADR患者中,男性略多于女性,且51～60歲年齡段的發生率最高,其他依次為61～70歲、41～50歲。

其原因可能有以下幾點:ADR發病率較高的群體均為中老年群體,此類患者身體機能隨著年齡增大呈現逐漸衰退的趨勢,機體新陳代謝功能降低;另外由于中老年群體合并基礎疾病較多,其日常服用的藥物與靶向抗腫瘤藥物之間產生相互作用從而造成ADR;此外,由于該群體缺乏日常用藥常識,缺乏相關藥品知識,因此不按時用藥或服藥依從性較低等問題均會導致靶向抗腫瘤藥物引發ADR[9-13]。因此,在臨床治療中,針對老年惡性腫瘤患者群體應制定嚴格的用藥干預方案,幫助老年群體提高疾病自我管理能力,從而降低ADR的發生率。

另外166例ADR病例中,共涉及12種藥物,其中三代EGFR-TKI相關藥物所致臨床ADR的發生率顯著高于其他三類藥物,且累及的系統/器官以胃腸道反應最為常見,其次依次為皮膚損害、鼻腔口黏膜反應、肝腎損害。對其作用機制進行分析,結果表明,EGFR-TKI相關藥物的作用靶點均為EGFR,作為HER家族成員之一,其在多種惡性腫瘤組織中具有特異性表達,且廣泛存在于健康的皮膚組織中[14],如哺乳動物的膠質細胞、成纖維細胞、上皮細胞等細胞表面,具有促進表皮細胞增殖、分化的作用,同時對抑制機體炎癥反應、促進傷口復原也具有重要作用[15]。當使用EGFR-TKI相關藥物后,會抑制EGFR的部分活性,從而導致表皮生長因子相關信號通路受到抑制,加快正常細胞凋亡速度,同時機體炎癥反應無法受到EGFR的抑制并加速表皮細胞增殖分化,從而引起皮膚系統相關的ADR[16]。另有研究表明,EGFR-TKI相關藥物會引起不同程度的消化系統胃腸道反應,但具體機制尚無定論,因此在治療過程中應建立低脂、低纖維的飲食干預方案,避免食用含有酒精、咖啡因等強刺激性食物,降低嚴重胃腸道不良反應的發生率[17]。此外本研究結果顯示,在使用吉非替尼、克唑替尼的患者中,各有1例出現間質性肺炎,雖由EGFR-TKI相關藥物所致的間質性肺炎發病率極低,但其癥狀較為嚴重,對患者預后影響極大。EGFR-TKI相關藥物不僅能抑制腫瘤生長,還能抑制EGFR分泌,從而阻礙氣管上皮細胞增殖、分化,在發生氣道損傷時無法及時修復,從而引起嚴重的肺損害導致間質性肺炎的發生[18]。因此在臨床應用EGFR-TKI相關藥物時要做好預防肺部損傷的相關工作,加強各項指標的監測及隨訪,以降低ADR所帶來的損害。

另外由于多數靶向抗腫瘤藥物的給藥途徑為口服,雖然口服給藥途徑能在一定程度上降低刺激性,但其經胃腸道消化對消化系統產生一定的刺激,從而引發嘔吐、惡心、腹瀉等消化系統反應[19-20]。因此需要口服的藥物要做好服藥時間計劃表,對胃腸道有較大刺激的藥物需隨餐或在飯后服用以降低刺激性。

綜上所述,ADR發生率較高的多為中老年群體,且不同類型的靶向藥物造成ADR累及的相關系統及臨床表現均存在一定差異。因此,在應用此類藥物治療惡性腫瘤患者的過程中,應根據患者的年齡、性別制定相應的藥物治療方案,并做好隨訪及監測工作,及時防止可能發生的ADR,對提高臨床用藥安全性及改善此類患者的預后具有重要作用。