各國藥典中的過程分析技術相關通則概況

徐昕怡,洪小栩

國家藥典委員會,北京 100061

過程分析技術(process analytical technology,PAT)是通過實時測量來設計、分析和控制生產的系統,它在工藝過程中能測量原輔料和中間物料的關鍵質量屬性(critical quality attribute,CQA)及工藝的性能,確保終產品的質量[1]。通過PAT可實時控制產品質量,促進制造技術的持續改進和創新,從而實現先進過程控制和產品的實時放行(real time release testing,RTRT),最終實現連續制造[2-4]。PAT是實現質量源于設計(quality by design,QbD)理念的有效工具,越來越多的國際制藥企業開始關注和使用PAT,發達國家和地區的藥品監管機構也先后出臺了相關標準和指導原則指導制藥行業使用PAT[5-9]。2020年,歐洲藥典(European Pharmacopoeia,EP)10.0版新增了PAT通則,美國藥典(United States Pharmacopoeia,USP)、日本藥典(Japanese Pharmacopoeia,JP)也在相關標準中提及了PAT的應用。目前,我國藥品監管部門尚未發布有關PAT的法規和指導性文件,在對PAT的引領推動方面落后于發達國家。本文介紹了各國藥典中有關PAT內容的收載情況,為《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)制定PAT相關標準提供參考。

1 PAT簡介

PAT是制藥領域的前沿技術,是實現制藥行業數字化、信息化、智能化制造的基礎。PAT工具主要包括4類:(1)用于設計、數據采集和過程分析的多變量分析工具;(2)現代過程分析儀器和過程分析化學工具;(3)過程控制工具;(4)持續的改進和知識管理工具[1]。PAT涉及廣泛的技術范圍,包括光譜學、成像、聲學、統計分析和軟件驗證、現代微生物學方法、多變量數據分析等[10-15]。

PAT受到了美國食品藥品監督管理局(food and drug administration,FDA)21世紀藥品生產質量管理規范(good manufacturing practice of medical products,GMP)創新改革的動力支持,且在國際人用藥品注冊技術協調會(the international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use,ICH)進程中得以持續發展[16-21]。見表1。2004年,FDA發布了《行業指南:PAT——用于規范創新藥研發、生產及質量保證的框架》,鼓勵將PAT引入到藥品生產和質量控制中,加強對藥品生產過程的控制和管理,提高生產制造的效率和有效性[1]。ICH Q6A質量標準——新原料藥和制劑的檢測和可接受標準指導原則允許利用如PAT等現代化的分析測試方法和控制策略制定放行標準和貨架期標準[22]。

表1 ICH指導原則中對PAT的應用需求

盡管近年來部分企業已開展PAT的有效實踐[23-29],但其應用仍面臨資金、技術、設施設備、人才等多方面的限制[2, 30-32]。監管機構要平衡監管的可靠性和靈活性,重新對藥品標準進行定義,明確工藝過程中測量和放行測試質量標準之間的相關性。工業界和監管機構對光譜技術及化學計量學模型的熟悉度與專業性及批準后變更的不確定性,也使PAT無法廣泛實施。因此,各國藥品監管部門和國際組織,如FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)、美國注射劑協會(Parenteral Drug Association,PDA)、ICH、美國材料與試驗協會(American Society for Testing and Materials,ASTM)發布了一系列PAT指南性文件,闡述產品開發、技術轉移、商業化生產等行為中應用PAT的重要性,為產品質量的一致性提供有效的解決方案[33-34]。各國藥典也通過描述PAT的應用和益處,為工業界和監管機構提供技術支撐,共同促進PAT在技術、工藝和監管方面的進步,例如USP、EP、JP已在其關于合規性的凡例、分析檢測技術和數據分析通則中考慮了PAT的應用,同時不斷減少引入PAT的障礙。

2 各國藥典中的PAT內容

2.1 EP中與PAT相關的通則

2.1.1EP PAT通則 EP允許并支持PAT的應用以促進如連續制造等創新方法的使用。PAT遵循了EP的凡例要求“在產品放行前進行藥典規定的所有測試并不是制造商評估是否遵循藥典的必要條件。一個物料可基于產品設計,結合其控制策略和從生產工藝驗證研究中所生成的數據,證明其具備藥典質量。可利用PAT和RTRT等增強的質量控制方法替代僅檢測終產品的方法[35]。

2020年,EP收載了目前全球唯一的PAT藥典通則,即編號為5.25的過程分析技術通則。5.25側重于描述分析技術與生產過程的接口,作為加強對過程的理解和控制的一種手段。該通則主要包括六部分內容:目的、簡介、分析技術與生產過程的對接方式(見圖1)、不同對接方式的比較(見表2)、統計過程控制(statistical process control,SPC)和EP中支持PAT的其他通則。

圖1 分析技術與生產過程的接口模式

5.25強調,PAT中的分析一詞是廣義的,包括以綜合方式進行并結合數據分析的化學、物理和微生物測量。5.25并不包括PAT傳感器的具體說明,但提供了一種在PAT中集成分析技術的通用方法及應用PAT需要考慮的方面。5.25指出,在應用PAT時,必須考慮獲取樣品進行測試、分析樣品和后續結果之間的時間延遲。可以通過基于傳感器的連續測量系統,在特定單元操作期間直接與工藝流進行交互來縮短時間延遲。

分析技術與生產過程的接口模式,如離線(off-line)、近線、線上或在線是PAT應用的核心。使用線上和在線系統的測量是將分析技術轉移到工藝流中,通常支持快速和自動化的過程調整,而離線和近線測量則將樣品從工藝流轉移到分析設備。需要根據檢查的規模,確定測量的頻率和時間。物料的物理屬性可能會干擾測量系統的采集特性,例如在設計和使用時要充分考慮固體或懸浮液的散射特性,避免導致顯著的光譜差異,確保充分描述工藝和物料。可構建定性模型,如過程軌跡或過程簽名,用于表征過程可變性并突出異常的過程行為。需要證明PAT測量、模型和相關質量屬性或性能特征之間的因果關系。盡管某些驗證方法可能與傳統質量控制方法不同,一般的驗證原則也適用于線上或在線測量。對于精密度的評價,由于線上或在線方法的測量物料是在過程中快速變化或移動的(如快速干燥過程或反應監測),通常需要將線上或在線測量的結果與參考方法的結果進行比較[36]。

SPC包括一組數據分析方法,用于監控和控制基于過程變異性分析的過程(如CQAS)。根據由PAT儀器收集的實時數據,SPC可在必要時進行過程調整,以保持或達到所需狀態,并確保過程保持在受控狀態,如質量屬性或過程變量的趨勢分析。SPC還可用于測量過程可變性和過程能力(即生產符合要求的產品的能力),以增強對過程的理解,從而改進生命周期管理。可以使用多變量統計過程控制(multiva-riate statistical process control,MSPC)同時分析多個變量,考慮其潛在的相關性[36]。

2.1.2EP其他通則 EP中所收載的分析技術通則主要是為離線分析系統設計的方法標準。為推動和促進這些技術與PAT的結合使用,近年來EP在與PAT相關的多個常用技術與數據分析方法通則中增訂相應內容,以支持5.25通則的應用(見表3)。如2021年EP 10.4版新增了5.28多變量統計過程控制指導原則,是第一部收載關于MSPC通則的藥典,目的是提供數據分析工具,補充EP 5.21用于數據分析的化學計量學指導原則,幫助分析來自分析方法和制造過程的數據,為將MSPC應用于PAT提供指導[37]。5.28深入闡述了MSPC的原理和多變量控制圖的開發和使用,并概述了多變量統計程序的理論背景[38]。

表3 EP中支持PAT的通則

EP在PAT領域開展的主要工作包括:1.審查凡例和通則:(1)修訂凡例以考慮RTRT;(2)修訂分析技術通則,如近紅外分光光度法(near-infrared spectrophotometry,NIR),以適應從工作臺到在線測量的變化;(3)增訂支持性的分析技術新通則,如近紅外成像、太赫茲光譜、聲學、浸透率。2.探索樣品量和判定標準之間的關系,如含量均勻度(uniformity of dosage units,UDU)。ICH Q8藥品研發指導原則指出,與依據藥典含量均勻度方法進行成品檢測的傳統方式相比,在生產過程中進行的含量均勻度檢測(如使用質量變化和NIR檢測)可實現RTRT,提供更高的質量保證水平[33]。利用PAT可以在線監控更大的樣本量(n=100～10 000)。因此,EP 2.9.40含量均勻度通則中傳統的n=20的判定標準,對于大樣本量來說太嚴格而不再適用。EP 2.9.47使用大樣本量證明制劑均勻性通則收載了2種適用于大樣本量(n≥100)的含量均勻度檢測方法,滿足任何一種方法的要求都被認為符合EP 2.9.40含量均勻度通則[39]。

2.2 USP中與PAT相關的通則

連續制造的快速發展引起了USP對連續生產過程中所涉及的質量標準的關注。2005年起,USP開始增訂、修訂與PAT相關的近紅外光譜、化學計量學和快速微生物分析方法等通則,保持這些通則與時代信息的一致性(見表4)[40]。2018年11月,USP發布了啟動文件,闡述了USP對藥品連續制造的觀點,認為目前仍然迫切需要制定質量標準來促進連續制造的發展,如標準化物料特性的表征方法(如加強對原材料和中間體物理性質的理解和過程管理,見表5)、規范設備性能要求、標準化傳感技術、標準化控制能力、規范產品/工藝開發方法等方面[41]。特別需要在新的和不熟悉的技術方面制定標準,包括實時PAT、先進的控制系統以及驗證和處理系統的方法,因為這些系統產生的數據流可能達到工藝理解和統計評估的新水平。該啟動文件提供了2個PAT應用于連續制造的示例,一個是通過在線光譜工具預測含量或均勻度,另一個是非光譜PAT的應用,即從進料器/工藝數據中預測產品的濃度。

表5(續) USP中支持物料特性表征的分析技術通則

光譜技術增強了連續制造方法的實施[42],而非光譜過程數據和相關模型也能以更短的時間獲取和分析信息,同時比光譜數據更強大、更易解釋。此外,適當地與其他數據聚合,非光譜信息可以提供更廣泛、更完整的系統狀態的表征[41]。

2.3 JP中與PAT相關的通則

JP在凡例、拉曼光譜法和電導率測定通則中提及了PAT的應用(見表6)。與EP類似,JP 6.02含量均勻度通則的判定標準基于抽樣測試,從大批次中抽取小樣本用于產品放行,對產品測試性能的質量評估取決于樣本量的大小,樣本量越大,評估越準確,但會導致資源的浪費,不適用于超過100的大樣本量[43]。近年來,隨著PAT的快速發展,大樣本量的使用更為普遍,有必要制定基于大樣本量的RTRT的含量均勻度新標準。因此,JP收載了G6過程分析技術RTRT中的含量均勻度標準,闡述了對RTRT中超過100個大樣本量含量均勻度標準的考慮。G6指出,在制定標準限值時,應平衡保證質量的限值(可接受限值)和實際測試情況之間的關系。當標準過于嚴格時,盡管產品質量會提高,但實際產品的測試合格率低將導致供應短缺,成本將升高。為了確保產品質量,最合理的做法是比較消費者風險和生產者風險,并確定最合適的限值標準。G6提供了基于最小且最佳的樣本量的嚴格標準,以避免不合格產品的放行[44]。

2.4 《中國藥典》中與PAT相關的通則

2020年版《中國藥典》中收載了0421拉曼光譜法和9104近紅外分光光度法,并提及了它們在過程分析中的應用。9104近紅外分光光度法中指出,近紅外分光光度法具有快速、準確、對樣品無破壞的檢測特性,不僅能進行離線分析,還能直接進行在線過程控制。0421拉曼光譜法中指出,拉曼光譜可用于過程分析,如生物和化學反應,合成、結晶、制粒、混合、干燥、凍干、壓片、裝填膠囊和包衣[45-46]。此外,9201藥品微生物檢驗替代方法驗證指導原則為實時或近實時監控等非藥典方法能否替代藥典方法提供了指導[47]。

3 對增訂、修訂《中國藥典》PAT相關通則的展望

隨著科學與技術的進步,PAT已成為全球藥品生產、質量管理和分析領域的前沿技術。我國“十三五”“十四五”醫藥工業發展規劃和智能制造發展規劃等文件的發布,使PAT的概念在我國藥品監管機構和制藥企業之間逐步被提及并日漸熟知。2021年10月18日,國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了關于公開征求ICH指導原則《Q13:原料藥和制劑的連續制造》意見的通知,2022年9月又發布了《化藥口服固體制劑連續制造技術指導原則(征求意見稿)》[48-49],鼓勵連續制造生產模式的發展,其中提出“PAT的應用可以獲取生產運行期間工藝參數及物料(包括輸入物料、中間過程物料、輸出物料)質量屬性的實時信息,用于實現瞬時擾動和工藝偏差的靈敏檢出、主動工藝控制、物料分流以及實時放行檢驗”,意味著PAT將會成為藥品生產過程智能化檢測的必然方法。

一直以來,藥典為新藥研發和藥品質量管理提供了先進和可持續發展的分析檢測技術標準。如前所述,各國藥典已在PAT領域提出了眾多新工具、新方法和新標準。相比而言,《中國藥典》中與PAT相關的內容較少,PAT配套技術標準的制定工作亟待開展。參考國外藥典的經驗,開展《中國藥典》PAT相關標準的制定和修訂,將不斷完善我國在這一領域的監管制度,為制藥企業提供PAT的指導依據[2,50]。一是針對常用的和近年來發展的過程分析儀器技術,如近紅外光譜、拉曼光譜、高效液相色譜、核磁共振波譜、X射線熒光光譜、粉末X-射線衍射、太赫茲光譜、激光誘導擊穿光譜、聲發射、掃描電子顯微鏡及近紅外光譜成像、拉曼光譜成像、太赫茲脈沖成像等,增訂和修訂《中國藥典》相關標準,反映其原理、應用目的、檢測方式(在線/線上/近線/離線)、系統構成(硬件、軟件、分析模型)、影響因素和消除方式、驗證項目/方法與標準等。二是針對制藥原料、中間體、成品的質量屬性和過程參數,增訂和修訂《中國藥典》中與物料物理屬性相關的分析方法標準,如粉體流動性、粉體細度、孔隙率和孔隙體積、粒度分布、含量均勻度、片劑破碎力、片劑壓縮特性等。三是針對描述質量屬性與過程參數間關聯關系的數學模型等工具,增訂《中國藥典》用于數據分析的化學計量學指導原則。列舉PAT方法開發中使用的模型種類,模型建立過程中常用的數據處理方法,各類模型建立流程及注意事項等。四是針對過程控制策略,增訂多變量統計過程控制或其他相關指導原則,提供如通過控制圖監控質量屬性實現工藝性能的提升并減少關鍵參數變化的方法等。

綜上所述,通過不斷完善《中國藥典》相關標準,將減少實施PAT的技術障礙,幫助和鼓勵我國制藥行業盡早應用PAT等新技術提高產品質量,推動制藥行業向自動化、信息化和智能化的高質量發展,推進我國向制藥強國戰略目標不斷邁進。