堅持差異化創新 推動研究成果轉化
——記清華大學醫學院生物醫學工程系助理教授馬愷

李 莉 祝傳海

“要成為一名優秀的科學家，首先應該是一名‘藝術家’”，這句話是清華大學醫學院生物醫學工程系助理教授馬愷多年致力科研創新的生動注腳。

藥物遞送系統常被比喻為“生物導彈”，可以通過載體制劑將藥物彈頭精準投遞到病灶，在基因編輯、基因治療、mRNA疫苗、靶向藥物遞送等前沿醫藥領域發揮著不可或缺的關鍵作用。新型藥物遞送系統是新一代生物醫藥發展過程中亟須解決的關鍵核心技術之一。針對這一問題，從中國科學技術大學到美國康奈爾大學，從美國又回到中國，馬愷堅持著“藝術家”力求創新和追求差異化發展的理念和研究思路——十余年來專注于硅基藥物遞送系統的基礎研究和臨床轉化，利用硅基化學的獨特技術優勢解決傳統藥物遞送系統的痛點，并針對臨床未被滿足的需求推動臨床轉化。多年來，他開展多項臨床轉化工作，獲得多項美國食品藥品監督管理局（FDA）的臨床批件；率先將超小尺寸硅基納米醫藥推進I期和Ⅱ期臨床試驗，用于術中成像和實體腫瘤靶向治療。目前已有數十項專利成果成功實現轉化。回到國內，他希望與團隊一起攜手開展新一代差異化藥物遞送技術的研發和臨床轉化，助力我國在前沿生物醫藥領域的彎道超車。

蛻變——從物理到生物醫藥的科研之路

“21世紀是生物的世紀”“21世紀是納米的世紀”，類似的判斷至今仍影響廣泛。

事實上，馬愷從小喜歡的是物理，高中畢業后，他毅然報考了中國科學技術大學（以下簡稱“中科大”）物理系，并在本科4年的時間里打下了堅實的數理基礎。也正是這一基礎，構成了他未來專注科研的一個獨特優勢。

2009年，本科畢業的馬愷選擇前往美國康奈爾大學攻讀材料科學與工程系博士學位，并最終確定以生物材料作為自己的研究方向。巧合的是，他與夫人同是中科大畢業的校友，在他攻讀物理學的時候，夫人讀的是生物學。兩人共同前往美國康奈爾大學后，夫人在分子生物學和基因編輯領域向著醫藥領域繼續耕耘，馬愷也逐漸從生物材料學研究偏向醫藥領域。二人在生活中“夫唱婦隨”，科學研究上也“殊途同歸”。

中科大給了馬愷心無雜念讀書研究的空間，康奈爾大學略微閉塞的環境，同樣讓他能夠心無雜念專心做科研。赴美讀博1年后，馬愷就與美國食品藥品監督管理局“打上了交道”，且迅速找到了自己的科研方向。

馬愷

在康奈爾大學，馬愷完成了自己在科研細分領域的一次次創新，實現了諸多基礎科學問題的突破，屬于他的榮譽和機遇也接踵而至：2012年獲美國康奈爾大學杰出助教榮譽；2013年成為美國國家自然科學基金資助的青年科學家；2014年開始，他有關超小硅氧體生物材料的科研成果就已經開始轉化臨床應用，并獲得美國國立衛生研究院（NIH）的資助。相關成果作為支撐推動了紀念斯隆凱特琳-康奈爾癌癥納米醫學臨床轉化中心的成立。2015年，馬愷拿到博士學位，并獲得美國康奈爾大學卓越博士生研究獎。此后他在美國康奈爾大學和紀念斯隆凱特琳-康奈爾癌癥納米醫學臨床轉化中心從事博士后研究，繼續加快推進超小硅氧體生物材料的科研成果轉化。

在2018年馬愷以第一作者身份發表于《自然》雜志上的一篇論文中，他和團隊在硅氧體生物材料的研發應用研究中創造了多個首次，如首次發現硅氧體可以和表面活性劑膠束自發組裝形成正十二面體的類病毒精巧結構；首次用冷凍電子顯微鏡單顆粒三維重構技術來表征無機納米材料等。同時，他們創造發明的這一套新型硅氧體合成和修飾化學系統，首次實現了超小硅氧體生物材料的藥品生產質量管理規范（GMP）宏量合成。經過幾年的努力后，馬愷和團隊還首次將這一材料應用推向臨床應用，并獲得了6個臨床批件。如今，進展最快的已進入Ⅱ期臨床試驗，居于世界前沿。

在馬愷的科研道路上，兩位導師起到了關鍵的引導作用。本科導師俞書宏院士是馬愷學術思維的奠基人，俞書宏告訴馬愷，其實做科研很簡單，就是要多讀論文、多思考、多做實驗。多讀論文，才能了解最前沿的知識體系；多思考，意味著需要大膽提出構想并仔細計劃好實驗的步驟；多做實驗，才能去驗證和改進你的一些構想。

而在美國康奈爾大學的博士生導師同樣給予了馬愷很大的幫助。讀博期間，烏爾里希·維斯納（Ulrich Wiesner）教授就如何做好科研與他多次展開語重心長的對話，引導他走向正確的科研道路。在學習的前兩年，導師對馬愷提出的要求是——注重培養自己解決問題的能力。到了第三年，導師又告訴他說：“我覺得你解決問題的能力已經有了，但要想成為一名優秀的科學家，還要有發現問題的能力，這比解決問題更難。”隨著研究走向另一重境界，馬愷逐漸意識到，越是深入，自己越需要有更多的閱歷，了解更多的東西，才能去發現問題。

清華企業家協會美東分會領航計劃活動留影，馬愷（右二）任紐約創業組組長

在導師的引領下，馬愷針對傳統藥物遞送技術的缺陷，研發了一個硅氧體藥物遞送平臺，利用新型硅氧體溶膠凝膠化學體系，突破了傳統藥物遞送系統在靶向特異性方面的缺陷，實現對小分子藥物、多肽分子、診療核素和熒光染料分子診療基團的大容量精準體內遞送。2017年，依托與導師及其團隊的有關研究成果，馬愷作為聯合創始人在美國創立了易達生物技術公司（Elucida Oncology），并擔任公司首席技術官，領導公司技術平臺的搭建和臨床轉化。在很短的時間里，公司就完成了數輪融資。在此期間，馬愷還兼任美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心訪問科學家。

一起創業之后，導師又對馬愷提出了第三個要求。他說，其實一個人的成功不僅要看業務能力，還要看視野和格局，以及持之以恒的精神。而最令馬愷記憶深刻的就是導師的那句話：“要成為一名優秀的科學家，首先應該是一名‘藝術家’。要有藝術家創新的靈魂，才能把科研做好?！薄耙_展創造性的工作，而不是復制或簡單跟隨前人的路”，在美國多年創業的過程中，馬愷堅守這一信念。幸運的是，他一路遇到了許多“貴人”，不少前輩都就如何實現科研轉化的問題，給他提供了中肯建議。

博士畢業7年，馬愷實現了轉變——學會了如何從產業角度來看待一個新的技術，學會了如何將技術從實驗室推向臨床轉化，學會了如何統籌資源運營一個團隊……聚焦臨床轉化和技術落地，他和公司將多項基于新型生物材料的藥物遞送系統和醫學影像探針推進I、Ⅱ期人體臨床試驗。一步一個腳印，他們將研究搬下象牙塔惠及人類健康的夢想離得越來越近。

回國——填補生物醫藥材料領域空白

13年的海外生涯，馬愷實現了自己在家庭、事業上的“三級跳”，完成了自己在科研領域的一次次創新突破，他相繼與妻子在美國結婚生子，購房置業。隨著易達生物技術公司不斷取得新的技術突破，融資已過億美元。

就在馬愷生活穩定美滿、事業高歌猛進之際，他卻做出了一個令美國的導師、同學、朋友紛紛感到不可思議的決定——回國。他們認為這是一個完全不合理的選擇，但對于馬愷和妻子來說，這或許就是中科大“紅專并進，理實交融”的校訓在無形中影響著他們。盡管出國多年，但他們仍有一顆“赤子之心”，身在異國卻從未忘記自己是一個中國人的身份，希望自己的技術在中國發光發熱。

在朋友的推薦下，馬愷與清華大學取得了聯系，并展開了回國任教發展的溝通。事實上，早在2018年，他就參加了清華企業家協會美國分會的領航計劃，并成為美東分會紐約創業組的組長。這是一個清華校友企業家幫助年輕企業家的交流培養項目，在一年的活動中，他結識了很多杰出的清華校友，感受到了清華人“自強不息，厚德載物”的品質?！澳嵌螘r間我正在考慮回國的選項，清華企業家協會也給了我很多到清華大學任教和做研究的動力?！瘪R愷說。

2022年，在易達生物技術公司度過早期創業最艱難的幾年，步入穩定發展期后，馬愷踐行初心，實現了自己回國的愿望——前往清華大學（以下簡稱“清華”）任教。清華打動馬愷的一點是，溝通過程中他了解到，清華不僅看論文的質量，更看重成果的落地，以真正解決臨床難題為目標，為社會造福，而這與他在美國想做和在做的事情完全契合。

一直以來，與西方發達國家相比，我國在生物醫學領域具有原創性、差異化的研究還相對較少，馬愷希望，通過自己在生物材料領域的研究和臨床轉化經驗，研發屬于中國的具有國際競爭力的差異化新型藥物遞送系統。

硅氧體具有優良的生物相容性，普遍存在于生命體中（如硅藻等海洋生物），并被廣泛應用于食品添加劑和化妝品。同時，硅氧體具有豐富的化學多樣性，單位表面積可以供價偶聯多個功能基團，是極佳的藥物遞送系統載體材料。馬愷計劃在此前工作的基礎上，研發新一代硅基藥物遞送系統，利用其獨特的物化性質，突破傳統藥物遞送系統在藥物裝載量、組織滲透率、遞送效率、生物屏障穿越、制劑穩定性、生物分布、遞送精準度等方面的不足，并針對重大臨床未滿足需求的現狀，致力于實現臨床轉化。

朝著目標細心布局，馬愷首先瞄準的是抗體偶聯藥物。這類藥物將抗體與化學藥物分子進行連接，利用抗體獨特的靶向性質將化學藥物分子精準地遞送到病灶，從而實現對腫瘤細胞的特異性殺傷。近年來研究在臨床中取得了巨大成功。然而，目前被廣泛應用的抗體偶聯藥物普遍存在組織滲透性不佳、易產生耐藥性、毒副作用較大、載藥量有限、難以突破血腦屏障等生物屏障的缺陷，很大程度上限制了其臨床有效性和適應癥的進一步拓寬。針對這些難題，馬愷計劃在前期工作的基礎上，利用硅氧體生物材料獨特的物理化學性質對傳統抗體偶聯藥物的結構和功能進行改造，從而實現傳統技術難以企及的藥物遞送效率，進而研發新一代可臨床轉化的基于硅氧體生物材料的藥物遞送系統，為藥物的精準遞送和癌癥的個性化治療提供差異化解決方案。

博士畢業，馬愷夫婦與女兒的合影

與此同時，馬愷希望能將此遞送系統與醫學影像相結合，利用此平臺的化學多樣性對造影劑分子進行精準靶向遞送，從而開發其在疾病早期診斷、伴隨診斷、術中成像等方面的應用；同時利用技術的平臺化優勢，在同一生物材料平臺框架下，將醫學影像探針和藥物遞送系統相結合，實現診療一體化精準醫療。

在此之前，馬愷已將多個硅基納米生物材料實現臨床轉化，應用于癌癥的診斷和治療，其安全性和有效性已在人體臨床試驗中得到初步驗證?；谧约涸诿绹L年的工作基礎，他希望能在未來的幾年時間中，將所研成果推進臨床階段，實現臨床轉化和技術落地，助力中國在新一代生物醫藥研發競賽中彎道超車。

未來——培養有家國情懷的年輕科學家

在美國生物醫藥領域多年的科研和轉化經驗讓馬愷認識到，技術創新的核心是優秀人才。過去的20年中，中國在生物醫藥領域經歷了非常快速的發展，但若想在國際上超車，必須在創新方向有所作為，產出扎根中國的、具有國際競爭力的創新技術。這就需要一批兼具科研實力、轉化經驗和全球視野的杰出人才。

在生物醫藥領域，一個全新藥物的研發往往要10年以上的時間、數十億美元的投入，周期長、投資大、風險高。而一個生物醫藥新技術的沉淀，從實驗室到臨床轉化應用，更是極其困難。“這其中有兩個異常困難的鴻溝，一個是新技術和傳統醫藥技術之間的鴻溝；另一個是學術科研思路和臨床轉化思路的鴻溝。這就要求我們不光要有過硬的科研實力，了解并懂得如何克服這些鴻溝，對臨床轉化也非常重要。”

馬愷在美國的博士生導師烏爾里?！ぞS斯納教授曾對他講過一個形象的比喻：做科研有起點，也有終點，但在做的過程中，如果有新的發現，你覺得有意思你就可以轉換一條賽道去做；然而臨床轉化卻不行，如果遇到困難或走偏了，必須馬上克服困難拉回來。簡而言之，科研成果要實現臨床轉化，必須以市場需求和成果產出為導向，精細計劃好轉化的每一個細節，頂住壓力、克服困難、嚴格實施。

在馬愷看來，想在這個領域有所作為，專業技術能力是基礎，必須左手拎著過硬的科研能力，右手拎著對臨床需求和藥物研發的深刻理解。除此之外，在新技術的研發和臨床轉化過程中遭遇困難和挫折是家常便飯。馬愷認為，持之以恒是應對挫折和困難的“法寶”。“我也曾有過猶豫，有時候也會打退堂鼓。但只要告訴自己，應該再堅持一下，慢慢會發現，烏云漸漸就散去了，曾經的問題都不再是問題。只要和困難死磕到底，總會有解決問題的辦法。”多年沉浸其中，馬愷早已鍛造出堅韌的品格，他說：“作為一名醫藥研究者，往往要耐得住寂寞，‘敢啃硬骨頭，甘坐冷板凳’?！?/p>

回到國內發展，意味著要重新適應，尋找自己在新位置上的前進方向。馬愷給自己定下了原則性的目標：既要踏踏實實把科研做好，又要把產品做出來，做出自己的特色，做出自己的原創。“我們做事情要有自己的夢想，我的夢想就是要把硅氧體或者新型的遞送系統研發出來，把它做得非常成熟并推向市場，造福老百姓。”

想要實現創新突破，研發團隊是關鍵。清華有著良好的生源，學生的科研素質很高，但馬愷還有著更高的要求，他希望自己培養的年輕科研人員，能夠真正幫助中國在很多生物醫藥技術領域實現彎道超車。而這不僅需要超強的研究能力和戰斗力，更需要團隊有家國情懷，愿為國家科技自強而奮斗。“懂得新技術，同時能實現臨床轉化的人才在美國其實也極其緊缺。清華是中國的頂尖學府，匯聚了全國最優秀的一批年輕人。我加入清華的重要愿景之一，就是希望能將自己在生物材料臨床轉化領域的一些一線經驗傳授給年輕人，在清華培養一批具有家國情懷的優秀年輕科學家，助力中國在創新藥和新型生物醫學技術的突破和彎道超車。”

作為一名博士生導師，馬愷也努力將自己的這套理念貫穿到清華的人才培養中。清華的校訓是“自強不息，厚德載物”。他認為，德是基礎，招學生品德最重要，其次要有家國情懷，再就是要有求知的熱情和創新的思維，而馬愷也將盡力培養具備這些品質的學生，幫助他們成為全方位發展的科研人員。馬愷希望培養一批既懂得科研，又懂臨床需求，還了解醫藥研發模式的中國科學家，最終撬動更多創新成果實現臨床轉化，讓更多生物醫學創新技術走進千家萬戶。

專家簡介

馬愷，清華大學醫學院生物醫學工程系助理教授和博士生導師。2009年本科畢業于中國科學技術大學物理系，2015年博士畢業于美國康奈爾大學材料科學與工程系。2016—2017年在美國康奈爾大學和紀念斯隆凱特琳-康奈爾癌癥納米醫學臨床轉化中心從事博士后研究。2017—2022年作為聯合創始人在美國創立易達生物技術公司，擔任公司首席技術官，同時兼任美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心訪問科學家。2020年年底入選國家高層次人才引進計劃青年項目，并于2022年12月全職回國任教于清華大學。多年來聚焦生物材料的研發和臨床轉化，針對臨床未被滿足的需求，開發了一系列用于疾病診斷和治療的醫學影像探針和藥物遞送系統，在《自然》等期刊發表論文38篇，獲得國內外已授權發明專利30余項，正在審核中的發明專利申請70余項。領導和參與了多項美國新藥臨床研究審批（IND）申報和人體臨床試驗，主持開展了多項新型醫學影像探針和藥物遞送系統的臨床轉化和技術落地。