夾脊穴穴位注射治療帶狀皰疹后遺神經痛療效的系統評價*

藺小芳,陶 款,張桂蘭,沈云霞,董傳黎,張應嵩,左毅玲

(1.云南中醫藥大學護理學院,云南 昆明 650500;2.昆明市中醫醫院護理部,云南 昆明 650599)

帶狀皰疹又稱為蛇串瘡,是皮膚科常見的病毒感染性神經損傷疾病,也是西醫治療的難點。而帶狀皰疹后遺神經痛(PHN)患者臨床表現為皰疹處長時間的持續發作性疼痛、強烈的痛覺過敏,輕觸則痛,為帶狀皰疹患者最多發、治療最為棘手的并發癥,常使患者痛苦焦慮,寢食難安,嚴重者甚至出現自殺傾向。相關研究表明,帶狀皰疹發病率達0.14%～0.48%,約80%的患者伴有疼痛,其中20%～50%的患者發展成為PHN,且PHN發生率逐年上升且呈年輕化趨勢[1-2]。目前,還沒有一種相對科學、理想化的方法能治愈PHN[3-4],大多數僅達到緩解、縮短病程時間的作用。縱觀相關臨床文獻發現,夾脊穴穴位注射對PHN具有確切療效。但現階段相關研究納入的樣本量較少,綜合評價參差不齊,內容繁雜,更缺少meta分析、系統評價類文獻。所以,對之后開展的各項研究要求更高,對樣本量需求更大,規模更廣,以便于臨床試驗參考借鑒,利用研究成果提供指導及循證支持。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 將中英文文獻數據庫中檢索的夾脊穴穴位注射治療PHN的隨機對照試驗(RCT)作為研究對象。

1.1.2納入標準 (1)研究設計：夾脊穴穴位注射治療PHN的RCT(中、英文)。(2)干預措施：對照組采用口服西藥治療,單一對照,不可設置多對照組;治療組為單用夾脊穴穴位注射或以夾脊穴穴位注射為主的聯合治療。(3)研究對象：無特殊限制,如性別、年齡、民族、居住地、患病部位等。(4)評定指標：以總有效率為主,其次為視覺模擬疼痛量表(VAS)評分、不良反應等。(5)病例來源：無特定要求,按統一明確的診斷標準,不限部位、級別等。

1.1.3排除標準 (1)重復檢測或無關文獻;(2)多種治療手段結合,但夾脊穴穴位注射在其中未起到主要作用;(3)非治療性文獻,如疾病預防等;(4)研究對象為非PHN;(5)學位論文。

1.2方法

1.2.1檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、萬方醫學網(WanFang)、中國知網(CNKI)、維普資訊中文期刊服務平臺(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)等數據庫,檢索日期自建庫至2023年4月10日,應用主題詞與自由詞聯合檢索。英文檢索詞為Jiaji(EX-B2)/Jiaji,Postherpetic neuralgia/PHN,validity/Effectiveness,randomized/controlled trial/RCT,中文檢索詞為夾脊穴穴位注射、帶狀皰疹后遺神經痛/帶狀皰疹后遺痛/帶狀皰疹神經痛、療效/有效性/效果、隨機/對照。

1.2.2文獻篩選與資料提取 由2名研究生獨立進行搜索,運用NoteExpress軟件剔重,再將剔重后剩余文獻的摘要、全文一一閱讀、篩選,最終匯總于Excel表格中,提取相關數據。然后由2人共同評估,如遇到分歧進行商議,若無法解決請教指導教師。

1.2.3質量評價 文獻質量評價方式為文獻[5]所推薦,并對所納入研究的質量進行單獨評價,涉及6個方面,即隨機方法、分配隱藏、實施盲法(研究對象或干預、結果測評者)、結果數據完整性、選擇性報告及其他偏倚。評估后分別以低、高風險或不清楚表示。6個方面完全符合為A級,部分符合為B級,均不符合為C級。

1.3統計學處理 應用RevMan5.3軟件進行meta分析,計數資料采用相對危險度(RR);計量資料采用均數差(MD),計算95%可信區間(CI)。按不同結局指標分為不同亞組,匯總森林圖。各納入研究異質性檢驗采用CochraneQ檢驗,計算I2值。若研究間無統計學異質性(I2≤50%,P≥0.10),選擇固定效應模型進行meta分析;若存在統計學異質性(I2>50%,P<0.10)則選擇隨機效應模型進行meta分析,并進行亞組分析和敏感性分析總結原因。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 按一定標準檢索及篩選文獻94篇。其中CNKI 47篇,CBM 5篇,WanFang 23篇,VIP 9篇,PubMed 1篇,EMbase 1篇,Web of Science 1篇,Cochrane Library 7篇,灰色文獻0篇;應用NoteExpress3.2.0軟件剔重23篇,納入文獻71篇;閱讀文獻(標題、摘要)后篩除25篇,其中綜述9篇、meta分析/系統評價2篇、預防而非疾病治療1篇、P為帶狀皰疹而非神經痛8篇、總結與體會性文獻2篇,不相關4篇,初篩后剩余46篇;全文對照閱讀剔除35篇,即對照組不符合26篇、非單個對照組4篇、治療組主作用不明顯2篇、結局指標不符2篇,文獻簡短而缺乏參考價值1篇。最終納入11篇[6-16]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入研究基本特征 納入11項研究為2011—2021年發表的,均為中國文獻。共852例患者,其中治療組429例,對照組423例,對照組均為常規口服西藥,主要為阿昔洛韋、卡馬西平、維生素B1、維生素B12、加巴噴丁片等;治療組干預措施主要為單純夾脊穴穴位注射或以夾脊穴穴位注射為主的聯合治療,其中有3項研究應用單純穴位注射,2項研究采用口服聯合穴位注射,2項研究采用火針聯合穴位注射,3項研究采用電針聯合穴位注射,1項研究采用圍刺聯合穴位注射。結局指標采用總有效率者9項研究,采用VAS評分者9項研究,4項研究闡述了不良反應。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3納入文獻方法學質量評價 偏倚風險評價基于Cochrane Handbook 5.1.0。隨機序列的生成方法方面有8項研究采用隨機數字表法[6-8,10-12,14-15],有3項研究未指定具體方法[9,13,16]。分配隱藏方面有7項研究未提及有無分配隱藏[7-9,12-15],有4項研究按就診順序分配[6,10,11,16]。盲法中對受試者及研究者施盲方面的11項研究均未說明[6-16],其中1項研究雖未表明有無使用盲法但未影響結果[7];盲法中對結局評價者施盲方面的11項研究均未指明[6-16],其中有4項研究雖未說明是否對結局評價者采用盲法,但客觀結局指標未影響結論[6-7,12,16]。在結局數據完整性方面,有2項研究結果未詳細介紹退出原因且未將失訪數據納入數據分析(未進行意向性分析)[10,15],其他9項研究均完整[6-9,11-14,16]。在選擇性報告方面,有11項研究均完整報告[6-16]。在其他偏倚方面,有10項研究均無[6-11,13-16],有1項研究未設有明確的納入/排除標準[12]。11篇文獻均為B級。見表2,圖2、3。

表2 納入研究質量評價

圖2 納入研究偏倚風險評估圖

圖3 納入研究偏倚風險匯總圖

2.4系統評價結果 11篇文獻異質性均高,故敏感性分析選取逐一剔除的方式,一一檢驗。但檢驗發現,無論怎么剔除均表現為較高異質性,與剔除前顯現不出太大差異。為進一步驗證異質性來源將所納入分析的數據按干預措施分類形成更小單元進行亞組分析。

2.4.1總有效率 11項研究中結局指標采用總有效率9項[6-7,9,11-16],673例患者,其中治療組337例,對照組336例。各研究間存在統計學異質性(I2=64%,P=0.005 00),選擇隨機效應模型進行meta分析。與對照組比較,治療組患者總有效率更高,差異有統計學意義(RR=1.24,95%CI：1.17～1.32,P<0.000 01)。進一步驗證異質性來源按干預措施分類形成5個亞組進行meta分析：(1)穴位注射組和口服西藥組。納入2項研究[6-7]。2組患者總有效率比較,差異有統計學意義(RR=1.37,95%CI：1.20～1.56,P<0.000 01)。(2)口服西藥聯合穴位注射組和口服西藥組。納入1項研究[9]。2組患者總有效率比較,差異無統計學意義(RR=1.07,95%CI：0.96～1.19,P=0.250 00)。(3)火針聯合穴位注射組和口服西藥組。納入2項研究[11-12]。2組患者總有效率比較,差異有統計學意義(RR=1.29,95%CI：1.13～1.46,P=0.000 20)。(4)電針聯合穴位注射組和口服西藥。納入3項研究[13-15]。2組患者總有效率比較,差異有統計學意義(RR=1.23,95%CI：1.10～1.37,P=0.000 20)。(5)圍刺聯合穴位注射組和口服西藥組。納入1項研究[16]。2組患者總有效率比較,差異無統計學意義(RR=1.04,95%CI：0.89～1.21,P=0.640 00)。異質性來源于CAI等[6]的研究,刪除該文獻后各研究間無統計學異質性(I2=36%,P=0.140 00),選擇固定效應模型進行meta分析,2組患者總有效率比較,差異有統計學意義(P<0.000 01)。

2.4.2VAS評分 11項研究中結局指標采用VAS評分9項[7-15],662例患者,其中治療組334例,對照組328例。各研究間存在統計學異質性(I2=98%,P<0.000 01),選擇隨機效應模型進行meta分析。與對照組比較,治療組患者VAS評分更低,差異有統計學意義(MD=-2.39,95%CI：-3.09～-1.70,P<0.000 01)。進一步驗證異質性來源,按干預措施分類形成4個亞組進行meta分析：(1)穴位注射組和口服西藥組。納入2項研究[7-8]。2組患者VAS評分比較,差異有統計學意義(MD=-1.49,95%CI：-2.33～-0.65,P=0.000 5)。(2)口服西藥聯合穴位注射組和口服西藥組。納入2項研究[9-10]。2組患者VAS評分比較,差異有統計學意義(MD=-1.31,95%CI：-2.59～0.04,P=0.040 00)。(3)火針聯合穴位注射組和口服西藥組。納入2項研究[11-12]。2組患者VAS評分比較,差異有統計學意義(MD=-1.80,95%CI：-0.95～-0.65,P<0.000 01)。(4)電針聯合穴位注射組和口服西藥組。納入3項研究[13-15]。2組患者VAS評分比較,差異有統計學意義(MD=-5.45,95%CI：-10.81～-0.10,P=0.050 00)。逐一剔除后納入文獻異質性未見明顯改變。

2.4.3不良反應 11項研究中4項研究闡述了不良反應[7-10],292例患者,其中治療組148例,對照組144例。各研究間無統計學異質性(I2=36%,P=0.190 00),選擇固定效應模型進行meta分析。與對照組比較,治療組患者不良反應發生率較低,但差異無統計學意義(RR=0.45,95%CI：0.17～1.23,P=0.120 00)。進一步驗證異質性來源,按干預措施分類形成2個亞組進行meta分析：(1)穴位注射組和口服西藥組。納入2項研究[7-8]。2組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(RR=0.66,95%CI：0.12～3.56,P=0.630 00)。(2)口服聯合穴位注射組和口服西藥組。納入2項研究[9-10]。2組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(RR=0.38,95%CI：0.09～1.65,P=0.200 00)。

2.5偏倚性 漏斗圖不對稱,可能存在一定程度發表偏倚。見圖4。

圖4 總有效率的漏斗圖

2.6安全性 11項研究中6項RCT[6-11]闡述了不良反應。1項研究僅闡述了2組患者偶見不良反應,但未統計例數[6]。1項研究結果顯示,2組患者均無不良反應[11]。文獻[7]中2組患者出現輕微不良反應5例,包括頭暈2例,惡心3例;文獻[8]中治療組患者出現明顯局部疼痛3例,口服西藥組患者服藥后頭暈2例;文獻[9]中2組患者均出現乏力、嗜睡、頭暈等癥狀2例;文獻[10]中2組患者出現頭暈9例,嗜睡6例,惡心7例。5篇RCT未闡述不良反應,故未知不良反應發生情況[12-16]。

3 討 論

近年來,免疫抑制劑和激素類等藥物大量廣泛應用,帶狀皰疹發病率不斷增加[17]。腰背部第1胸椎至第5腰椎棘突下正中線旁開0.5英寸縱線上為夾脊穴,共計34穴,又稱為華佗穴、華佗夾脊、佗脊、脊側等。其脊神經后支存在于相應的椎骨下,對相應部位神經節段處進行治療疾病得到緩解改善[18]。在此部位注射小劑量抗病毒、鎮靜、神經營養藥物對PHN癥狀有所改善,有效抵抗病毒對神經節段的侵襲破壞。同時,大量相關研究表明,在夾脊穴穴位注射的基礎上聯合其他治療方法的臨床效果更為顯著。

3.1本研究局限性及問題分析 (1)本研究納入文獻過少,年份較老,且質量一般,研究結果的可信度受影響。納入RCT均未依據CONSORT聲明進行報告,遺漏較多,特別是研究對象或干預者與結果測評者是否施盲均未提及,可能與夾脊穴穴位注射單用或聯合治療與口服西藥治療具有明顯差異,本身很困難或難以應用盲法。(2)疼痛結局指標均采用VAS評分評估,但記錄的治療后時間點、頻次等不同,5項研究均于治療前后進行評定[11-15],1項研究記錄的為治療前和治療后1、7、30、60 d[7],1項研究在治療3 d、1周、2周時進行評定[8],1項研究于治療1周后、治療結束時及治療后3個月進行評定[9],1項研究于治療前及治療1、3、6、12、24周后進行評定[10],且治療前后患者疼痛感知度具有個體性、存在一定程度主觀性,差距較大,其干預療程等無法統一,異質性較高,影響了研究結果的可信度。(3)不良反應結局指標無特定評定標準,受口服西藥、注射液等影響,個體差異較大,干預后無明顯表現,偏倚風險較高,導致2組患者不良反應發生率無顯著差異。(4)納入系統評價的研究較少,僅11項,測試效能較低,漏斗圖顯示可能存在發表偏倚。

3.2結論及啟示 通過對所納入的11篇RCT進行系統評價,結果顯示,夾脊穴穴位注射單用或聯合治療PHN在總有效率、VAS評分方面與西藥口服組比較,療效顯著,差異均有統計學意義(P<0.05);而不良反應發生率與西藥口服組比較具有一定差異,但差異無統計學意義(P>0.05)。總之,當前研究結論顯示,夾脊穴穴位注射對PHN治療的總有效率具有明顯促進作用;大大緩解了疼痛程度,VAS評分降低;不良反應發生率相比較也有所降低,可為患者乃至整個社會排憂、減輕焦慮。但所納入的文獻異質性較明顯,無法得出確切結論,因此應對之后的相關臨床研究懷有更高期待,開展大量高質量的RCT的臨床研究,為臨床實踐提供參考依據。由此可見,研究者對結局評價指標的選擇十分重要,在進行研究時必須選取能真實、客觀地反映干預療效的評價工具,盡量規避主觀因素的影響,如實描述記錄,通過試驗獲取結果指導臨床實踐。同時,必須規范整個研究過程,每一個步驟均要客觀、真實,不能隨意省略,提高文獻質量,為今后的研究提供理論、數據等方面的支持。