Pembrolizumab聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌研究進展*

鐘豐羽 綜述,王 婷,古文姝,許 琦,周 玲,陳文隆,謝佳濤,唐梅文,2△ 審校

(1.廣西中醫藥大學研究生院,廣西 南寧 530000;2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院脾胃病科,廣西 南寧 530000)

胃癌是世界常見的惡性腫瘤之一,具有侵襲性強、轉移率高等特點,全球發病率位居第5位,在中國是第二大最常見的癌癥,也是癌癥相關死亡的第二大原因,較高的發病率和死亡率嚴重威脅人類生命安全,尤其是晚期胃癌,預后差且嚴重影響患者生活質量[1-2]。近年來,據文獻報道,對無法手術的Ⅳ期胃癌患者應用靶向及免疫等藥物治療成為主要的治療手段,為后期手術治療提供機會,改善患者的遠期生存情況[3]。因此,對患有局部晚期或遠處轉移性疾病的胃癌患者藥物治療被認為是主要的治療方式,是延長患者生存期和提高生活質量的主要策略。早在十幾年前曲妥珠單抗已作為人類表皮生長因子2(HER2)陽性胃癌的一線治療方案[4],隨著近年來其耐藥性的增加,嚴重影響了臨床療效。現著重介紹Pembrolizumab聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌研究過程的新進展,以期更好地指導臨床治療,提高胃癌患者生存率及生活質量。

1 HER2陽性胃癌

HER2是酪氨酸受體激酶的HER家族成員,由17號染色體上的原癌基因ERBB2編碼,HER2的過度表達和擴增均會導致消化道癌變,其中胃癌在HER2陽性率中所占比例較高[5]。HER2陽性胃癌是一種獨特的腫瘤亞型,HER-2/neu基因是erb-B癌基因家族成員,HER2的基因擴增是公認導致乳腺癌的重要標志物[6]。HER2陽性胃癌具有染色體不穩定性和較低的腫瘤突變特點,主要特點是HER2過度表達,對HER2靶向治療反應良好。HER2擴增主要存在于染色體不穩定亞型中,KMT2C基因突變主要在HER2陽性樣本中被檢測到,KMT2C的滅活可作為抑制腫瘤的基因,KMT2C突變可作為評估HER2狀態的一個參數,以評估胃癌患者的預后[7]。況且HER2的基因擴增可能是一種非定位的私有突變,極有可能發生在胃癌的早期階段,且HER2過度表達可能參與了早期胃癌的進展,并且可能使早期胃癌患者腫瘤復發率增高[8-9]。胃癌患者前期一般無明顯癥狀,少數患者可在體檢中發現,疾病發展至中晚期會出現相關的臨床表現,如腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、食欲下降、乏力、體重下降等,一般發現患癌已是中晚期,在疾病治療中已失去最合適的時機。曲妥珠單抗是抗HER2治療的一線用藥,臨床上單用此藥耐藥問題凸顯。有研究發現,其不敏感及原發繼發耐藥問題可能與腫瘤表面程序性死亡配體-1(PD-L1)上調相關[10]。臨床前試驗也表明,抗程序性死亡蛋白-1(PD-1)抗體加HER2靶向治療對HER2陽性胃癌患者的臨床療效更高[11]。因此,使用聯合療法能克服HER2陽性胃癌患者的曲妥珠單抗耐藥性,更好地阻斷HER2家族受體信號。

2 Pembrolizumab、曲妥珠單抗及兩藥聯合治療胃癌的療效

2.1曲妥珠單抗治療胃癌 曲妥珠單抗是一種以HER2為靶點的單克隆抗體,誘導抗體依賴性細胞毒性,可抑制HER2介導的信號傳導,阻斷HER2產生抗腫瘤作用。曲妥珠單抗聯合化療藥物是治療HER2陽性晚期轉移性胃癌的一線用藥,延長了中位總生存期,提高了客觀應答率(ORR),有相對較長的生存期,但其也有如全血細胞減少癥、肺炎等不良反應,并且易耐藥,具有一定的局限性[12-13]。HERXO臨床試驗也表明,曲妥珠單抗治療晚期HER2陽性胃癌患者ORR為46.7%,中位無進展生存期達7.1個月,得到與ToGA試驗非常相似的結果[14]。雖然曲妥珠單抗聯合化療明顯提高了總生存期,卻未根據患者原籍地進行分層,亞洲人群中大約有一半的HER2陽性胃癌患者在接受曲妥珠單抗加化療后腫瘤未縮小,表明在中國有大量患者可能仍沒有從HER2靶向治療中受益[15]。不僅如此,美國的一項研究表明,使用曲妥珠單抗在身體系統方面產生的最常見信號是心臟病和心臟瓣膜疾病,尤其常見于老年患者,會增加該人群的心臟毒性風險[16]。所以,在使用曲妥珠單抗治療前均應評估患者心臟功能,在治療中達到利大于弊的效果。此外,SHITARA等[17]再次證實,曲妥珠單抗是治療HER2陽性晚期胃癌的較好選擇,療效和安全性均可觀。總之,曲妥珠單抗拮抗癌細胞,抑制HER2高表達腫瘤細胞的增殖,使腫瘤縮小或使腫瘤無進展,將腫瘤大小控制在理想范圍內,為下一步治療提供更多手段,延長了患者生存期。

2.2Pembrolizumab在胃癌治療中的作用 HER2陽性胃癌單臂期Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗表明,ERBB2擴增狀態有助于識別更好的反應和生存結果的患者子集,表現出更好的反應和更高的存活率,基因突變靶點增加了免疫治療的抗原性,使腫瘤顯著收縮,具有持久的療效和安全性[18]。同時,Pembrolizumab已被證明在晚期胃癌患者中具有可控的安全特征,KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062等相關研究均表明,Pembrolizumab/Pembrolizumab加化療用于治療晚期胃癌,與單純應用化療藥物比較,總生存率、ORR均得到了顯著改善,提高了生存效益[19-21]。微衛星不穩定性高(MSI-H)胃癌或胃食管結癌患者Pembrolizumab單一療法在KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062等相關研究中的ORR分別為57.1%、46.7%、57.1%(95%可信區間：18.4%～90.1%、21.3%～73.4%、28.9%～82.3%);其中KEYNOTE-062研究Pembrolizumab加化療的ORR達到了64.7%(95%可信區間：38.3%～85.8%)[22]。表明Pembrolizumab/Pembrolizumab加化療為MSI-H胃癌患者提供了持久的抗腫瘤活性。Pembrolizumab在治療胃癌方面取得了突破,其反應率較高,具有良好的臨床潛力。

2.3Pembrolizumab聯合曲妥珠單抗的研究進展 第三階段KEYNOTE-811研究表明,Pembrolizumab聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌的ORR可高達74.4%,差異有統計學意義(P<0.05);雙重HER2和PD-1抑制之間可能存在協同作用,表現出更持久的抗腫瘤活性[23-24]。基于第三期KEYNOTE-811研究結果,JANJIGIAN等[25]再次驗證了Pembrolizumab與曲妥珠單抗組合治療胃癌具有較高的敏感性和抵抗力。WAKS等[26]進行的Ⅰb期研究也表明,Pembrolizumab聯合曲妥珠單抗治療癌癥是安全且可忍受的方案。另外,美國食品和藥物管理局已批準了Pembrolizumab聯合曲妥珠單抗和化療藥物用于局部晚期或不可切除或轉移性胃癌的一線治療。在曲妥珠單抗和化療中添加Pembrolizumab的客觀緩解率比曲妥珠單抗和單獨化療更高,HER2陽性晚期胃癌患者總生存率得到大幅提高。Pembrolizumab臨床療效可觀,據1例臨床病例的文獻報道,MSI-H胃癌對Pembrolizumab具有完全的病理反應,抑制劑通過抑制PD-1/PD-L1之間的結合,防止免疫細胞抑制MSI-H/DNA錯配修復基因/PD-L1陽性腫瘤,腫瘤標志物明顯下降,腫瘤也明顯縮小,療程足量后甚至腫瘤還會消失,預后好,復發可能性低[27]。另1例老年胃食管癌病例的文獻報道表明,Pembrolizumab和曲妥珠單抗的雙重抗體策略在用于一線治療HER2陽性晚期胃癌中增加了患者生存率,Pembrolizumab的加入使疾病治療獲得了生存益處(中位總生存期為12.48個月)[28]。靶向治療與免疫治療相結合最大限度地提高了治療益處和最小化毒性,為無法接受手術患者提供了參考依據,為臨床治療胃癌增加了更多的選擇。

3 作用機制

免疫檢查點抑制劑的作用機制為阻斷檢查點與其配體結合打破免疫耐受,增強免疫細胞活性,促進腫瘤細胞的免疫清除[29]。Pembrolizumab主要通過T淋巴細胞和腫瘤細胞的表達上調誘導免疫抑制,從而進行免疫逃逸[30]。曲妥珠單抗主要通過激活抗體依賴性細胞毒性、抑制HER2胞外結構域切割、破壞HER2受體同二聚體和異二聚體等機制發揮其腫瘤抑制作用[31]。二者聯合治療具有協同作用,共同作用于PD-1通路、微小RNA(miRNA)及二聚化[32-34]。

3.1PD-1通路抗腫瘤 腫瘤浸潤淋巴細胞的分化是PD-1/PD-L1單克隆抗體有效性的必要條件。PD-1在激活期間由T淋巴細胞表達,調節T淋巴細胞的增殖及對癌細胞的反應[35-36]。Pembrolizumab聯合曲妥珠單抗治療可增強HER2特異性T淋巴細胞應答,促進T淋巴細胞和樹突狀細胞運輸轉運,誘導外周記憶T淋巴細胞的擴增,從而抑制PD-1活性,對HER2陽性胃癌具有良好的活性[25]。而CXCL8主要是通過誘導PD-L1巨噬細胞抑制CD8+T淋巴細胞功能,免疫抑制微環境,阻斷CXCL8途徑可能促進抗腫瘤免疫[37]。此外,PD-L1與PD-1相互作用后可誘導后者的基于免疫感受器酪氨酸抑制基序和基于硫氨酸的免疫感受器開關基序磷酸化[38]。酪氨酸磷酸酶SHP2抑制會增加細胞毒性T淋巴細胞產生細胞因子,緩解PD-L1表達癌細胞引發對T淋巴細胞的抑制作用,增強抗腫瘤免疫力,延緩腫瘤生長[39]。PD-1聯合化療等療法重塑了腫瘤微環境,極大地促進了從非炎癥腫瘤到炎癥腫瘤的轉變[40]。因此,腫瘤可通過PD-L1表達避免免疫監視機制,進行免疫逃逸,具有顯著的抗腫瘤活性,抑制胃癌細胞的進展。

3.2miRNA抗腫瘤 miRNA對致癌基因具有調節作用,通過靶向信使RNA和抑制基因表達調節細胞生長、發育和新陳代謝[41]。PD-1和HER2的雙重阻斷提高了miR-20b-5p水平,增強了腫瘤細胞的輻射敏感性,抑制腫瘤細胞生長[42]。其次,miR-187通過靶向FGF9抑制癌細胞增殖和菌落形成,在G0/G1階段誘導細胞周期停止[43]。miR-187在胃癌中的表達明顯下調,其過度表達明顯抑制了MGC-803細胞體外增殖,miR-187的表達與患者細胞分化、TNM分期和預后不佳有關[41,44]。同時,胃癌中表達的主要GABRA3轉錄物CT-GABRA3啟動子低甲基化引起的miR-105-5p過度表達對PD-L1表達的轉錄后調節產生功能影響,對抗癌細胞中的PD-L1上調引起免疫逃逸,促進CD8+T淋巴細胞的激活[45]。總之,miRNA在癌細胞中的高表達及其對基因的調節、控制作用可通過抑制miRNA使惡性細胞凋亡,有效治療癌癥。

3.3HER2二聚化抗腫瘤 HER2-HER3相互作用的內在動力學被胞外結構域中最常見的HER2致癌突變利用,導致HER2激酶異常激活,HER2-HER3異源二聚體調節了曲妥珠單抗Fab活性[34]。曲妥珠單抗通過抑制HER2-HER3復合物形成補充抑制HER3-AKT信號傳導,從而誘導細胞凋亡[46]。NAMI等[47]研究也表明,曲妥珠單抗增加了HER2同源二聚化,增強了pY1196的HER2磷酸化,抑制細胞增殖、凋亡表達、自噬和壞死基因。因此,阻斷HER2二聚化、阻斷HER2依賴的下游信號通路、上調抗體依賴性細胞毒性可抑制癌細胞的生長[48-49]。

綜上所述,對HER2陽性胃癌Pembrolizumab聯合曲妥珠單抗治療可抑制癌細胞惡性增殖,提高患者的有效性和安全性,對提高胃癌患者總生存率具有重要的意義。但目前臨床藥物的耐藥性問題日益突出,仍需不斷發現新的機制、新的藥物治療胃癌。靶向治療聯合免疫治療是治療HER2陽性晚期胃癌的新型治療方法及研究熱點,繼續深入探索二者的作用機制及作用靶點、不斷優化療效策略,以期為HER2陽性晚期胃癌患者帶來更大的生存獲益。