鸚鵡熱衣原體誘發重癥肺炎1例的藥學會診*

胡 露,劉海林,丁曉莉,張雪林,王 松

(重慶兩江新區人民醫院藥劑科,重慶 401120)

肺炎發病率與死亡率均較高,嚴重危害人類身體健康,據估計,全球大約有320萬人死于肺炎[1]。社區獲得性肺炎(CAP)指在醫院外罹患的肺實質性炎癥,其常見的病原學包括典型病原菌和非典型病原菌,如流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、肺炎衣原體等[2-3]。鸚鵡熱衣原體(Cps)是革蘭陰性、胞內寄生的非典型病原菌[4-5],其致病性強,接觸鳥類或禽類的排泄物可使人類感染[6-7],因其發生率較低[8],臨床初始藥物治療方案中常被忽略,而未及時覆蓋,患者進而發展成為重癥肺炎,嚴重影響其預后。本院收治1例延遲診斷的Cps感染導致的重癥肺炎患者且合并肺部多重耐藥(泛耐藥)鮑曼不動桿菌(MDR-AB)感染,臨床藥師根據指南、藥敏試驗結果及查閱文獻為患者提供了合理、有效的抗感染治療方案,最終患者好轉出院,現將其診療過程報道如下,以期為臨床診療提供思路。

1 臨床資料

患者,男,70歲。因乏力、納差9 d,加重伴發熱、呼吸困難3 d于2020年11月25日收入本院重癥醫學科。入院前9 d患者無明顯誘因出現乏力、納差等,無發熱、畏寒、寒戰、腹痛、腹瀉等,于當地診所服用相關藥物(具體不詳)后癥狀未見明顯緩解,且呈進行性加重。入院前3 d患者出現發熱(具體體溫不詳)、呼吸困難、氣促等,偶有咳嗽,咳黃膿痰,伴意識模糊、尿失禁等。無惡心、嘔吐、胸悶、胸痛、寒戰等,入當地醫院住院治療,給予頭孢噻肟抗感染(具體劑量不詳)、胰島素控制血糖等。入院前2 d患者呼吸困難呈進行性加重,低氧血癥及喘累明顯,遂轉入當地醫院重癥監護病房,行氣管插管,并更換為美羅培南(具體劑量不詳)抗感染治療,為進一步診治轉入本院重癥監護病房。入院查體：體溫38 ℃,心率118次/分,呼吸頻率18次/分,血壓 69/42 mm Hg[1 mm Hg=0.133 kPa,給予去甲腎上腺素 0.4 μg/(min·kg)],指脈氧飽和度 85%(轉運呼吸機：吸氧濃度100%),昏睡狀態,口唇發紺,氣管插管在位,雙肺可聞及細濕啰音。入院診斷：(1)重癥肺炎;(2)感染性休克;(3)2型糖尿病。

入院后輔助檢查提示雙肺大片高密度影,右肺明顯。見圖1A。血常規：白細胞13.06×109L-1,中性粒細胞百分比95.7%。不同時間點白細胞數及中性粒細胞百分比分布情況見圖2、3。降鈣素原4.21 ng/mL,不同時間點降鈣素原分布情況見圖4。C 反應蛋白大于200 mg/L;檢測呼吸道病原體九項陰性;檢測2次新型冠狀病毒核酸陰性(間隔24 h),新型冠狀病毒抗體陰性。因患者感染性休克給予萬古霉素(1 g、每12小時1次)聯合美羅培南(1 g、每8小時1次)經驗性抗感染治療。入院第2天(2020年11月26日)發熱(38.7 ℃)伴寒戰,2次痰涂片陰性。臨床藥師建議加用莫西沙星(0.4 g、每天1次)經驗性覆蓋非典型病原菌。入院第4天(2020年11月28日)患者血液、肺泡灌洗液宏基因組二代測序提示Cps,臨床藥師建議停用萬古霉素及美羅培南,調整為莫西沙星聯合頭孢哌酮舒巴坦治療。入院第6天(2020年11月30日)患者再次發熱,最高38.6 ℃伴寒戰,經氣道導管吸出較多淡黃色黏液痰,痰培養(2020年11月27日)提示MDR-AB,僅對替加環素敏感。醫生調整抗感染方案為頭孢哌酮舒巴坦(3 g、每6小時1次)聯合米諾環素[0.1 g、每12小時1次(首劑加倍)]抗MDR-AB治療,繼續應用莫西沙星抗Cps治療,同時,行機械輔助排痰等對癥支持治療。第7～12天(2020年12月1-7日)患者仍反復發熱,最高38.5 ℃,血氧飽和度、白細胞、中性粒細胞百分比較前變化不大。見圖2、3。再次邀請臨床藥師會診。

注：A1～3.雙肺大片高密度影(2020年11月25日);B1～3.雙肺病灶稍有吸收,雙側胸腔積液增多(2020年12月6日);C1～3.雙肺病灶較前明顯吸收,胸腔積液較前減少(2020年12月15日);D1～3.3個月后隨訪胸部CT病灶基本吸收(2021年3月28日)。

圖2 不同時間點白細胞數分布情況

圖3 不同時間點中性粒細胞百分比分布情況

圖4 不同時間點降鈣素原分布情況

臨床藥師查閱文獻后建議停用莫西沙星及米諾環素,調整為注射用多西環素聯合頭孢哌酮舒巴坦及美羅培南同時覆蓋Cps、MDR-AB。2020年12月8—10日患者體溫維持在37.5 ℃左右,血常規較前下降,趨于正常。2020年12月11日患者再次出現體溫波動,體溫最高38 ℃,2020年12月7-8日痰標本真菌培養提示光滑念珠菌陽性,臨床藥師評估患者情況后建議暫不加用抗真菌藥物。

2020年12月12-21日患者體溫波動在36.2～37.2 ℃,痰涂片未再發現真菌,痰標本革蘭染色、抗酸染色及真菌涂片均未見有臨床意義的病原菌,肺泡灌洗液GM試驗陰性,胸部CT(2020年12月15日)檢查：雙肺病灶較前明顯吸收,胸腔積液較前減少。見圖1B、C。2020年12月19日復查血常規正常。2020年12月22日患者胸部X線檢查提示情況較前好轉,生命體征平穩,治療過程中未出現明顯腎損害、腹瀉、惡心等胃腸道反應等不適,生活基本自理,準予出院。出院帶藥：多西環素0.1 g口服,每天2次,服用 1周。出院2周后門診隨訪。3個月后隨訪患者胸部CT提示病灶基本吸收。見圖1D。患者體溫變化與使用藥物的關系及臨床藥師會診時間點見圖5。

注：倒三角表示臨床藥師會診時間點。

2 討 論

2.1患者初始治療方案分析及調整 初始經驗治療選擇了萬古霉素聯合美羅培南,可覆蓋社區來源的多數主要致病菌及耐藥菌,但臨床藥師考慮患者社區起病,醫院外治療方案及入院后的初始治療方案均未覆蓋非典型病原菌,同時,結合2019版《ATD/IDSA臨床實踐指南：成人CAP的診斷和治療》[9]推薦,對住院的嚴重肺炎患者標準方案為β-內酰胺類聯合氟喹諾酮或大環類酯類進行治療,因此,推薦加用莫西沙星抗感染治療。

2.2患者Cps及MDR-AB治療方案分析及調整 患者系Cps感染,追問病史,其家屬述家中數只雞約半個月前不明原因死亡,患者全程自行處理并食用。初始方案中莫西沙星可覆蓋非典型病原菌,但患者病程相對較長,且有反復入院病史,不能完全排除其他細菌感染,故臨床藥師建議將抗菌藥物調整為使用莫西沙星聯合頭孢哌酮舒巴坦治療。入院第6天(2020年11月30日)患者發熱(38.6 ℃)伴寒戰,痰培養提示MDR-AB,使用頭孢哌酮舒巴坦聯合米諾環素抗MDR-AB治療,繼續應用莫西沙星抗Cps治療。但患者第7～12天仍反復發熱,胸部CT(2020年12月6日)檢查與入院時比較,雙肺病灶稍有吸收,雙側胸腔積液增多。

針對Cps,患者已使用莫西沙星治療11 d,已達到《ABX指南》[10]推薦的10～21 d療程,是否存在療程仍不足及Cps對莫西沙星敏感性不佳等問題?查閱相關文獻得知,目前,用于治療Cps的抗菌藥物主要有四環素類、大環內酯類和喹諾酮類[11-13];喹諾酮類因其對Cps抑制作用較弱通常成為備選方案[14];《ABX指南》針對Cps治療首先推薦多西環素、阿奇霉素和紅霉素,未對喹諾酮類藥物進行推薦;VANDE等[15]研究表明,莫西沙星療效較差。WU等[16]回顧性分析了2019年1月至2021年1月溫州醫科大學附屬東陽醫院收治的13例鸚鵡熱病重癥肺炎患者的臨床資料發現,4 例患者最初接受了喹諾酮類藥物治療,但治療無效,改用四環素類藥物治療,最終患者痊愈出院;龐莉等[17]分析10例鸚鵡熱患者的臨床資料發現,莫西沙星治療無效的患者換用多西環素后好轉;TENG等[18]分析69例鸚鵡熱肺炎患者抗感染用藥發現,多數使用喹諾酮治愈的患者同時使用了多西環素。1例Cps肺部與血流感染患者單用多西環素同樣取得了良好療效[19]。由以上證據可知,相比于四環素類藥物,使用喹諾酮類藥物治療Cps重癥肺炎具有較高的失敗風險。

針對MDR-AB,2022年《IDSA抗微生物革蘭氏陰性菌感染治療指南》[20]提出,對中至重度感染耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌的患者推薦聯合用藥,由于聯用多種β-內酰胺類藥物可導致毒性風險增加,所以,如給予大劑量氨芐西林-舒巴坦則聯用藥物首選米諾環素、替加環素或多粘菌素B,但體外研究表明,使用美羅培南、氨芐西林-舒巴坦和米諾環素組成的三聯療法有利于其根除[21]。根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[22]推薦,針對MDR-AB可選用含舒巴坦的復合制劑藥物聯合多西環素/米諾環素,同時,再聯合碳青霉烯類藥物進行治療。本例患者使用頭孢哌酮舒巴坦聯合米諾環素治療MDR-AB,符合指南推薦用藥,但治療9 d效果不佳,患者仍反復發熱,最高體溫38.5 ℃,但也不排除與Cps未有效控制相關。臨床藥師通過查閱上述指南、文獻,同時,考慮患者合并Cps感染,而多西環素臨床使用證據最多,因此,臨床藥師建議停用莫西沙星及米諾環素,換用多西環素聯合頭孢哌酮舒巴坦及美羅培南。在Cps療程的選擇方面,多數文獻報道推薦療程為7～10 d[23]。VANDE等[15]則認為21 d療程更有利于預防復發。鑒于本例患者合并MDR-AB肺部及血流雙重感染且感染控制不穩定,故建議總療程14 d后根據患者情況再進行評估調整。同時,反復送檢痰培養、真菌涂片等檢查,排除其他病原菌感染的可能。

2.3針對患者是否行抗真菌治療的分析 2020年12月11日患者發熱38.0 ℃,2020年12月7—8日痰培養均提示光滑念珠菌陽性,臨床藥師查看患者情況后分析,氧飽和度、呼吸頻率均較前未見明顯改變,患者血常規正常。依據《中國成人念珠菌病診斷與治療專家共識》[24],從宿主因素、臨床癥狀、細菌學(涂片、培養、抗原)等方面進行評估。考慮患者處于機械通氣,并長期使用廣譜抗菌藥,免疫力低下,具備宿主因素,但2020年12月6日胸部CT檢查提示雙肺病灶較前有所吸收(近日未查),且患者經抗細菌治療后癥狀有所好轉,表明目前治療有效;臨床藥師進一步與微生物室溝通,微生物室提示本例患者痰培養念珠菌較少,不能排除該念珠菌為定植可能。且光滑念珠菌首選藥物為棘白菌素類抗真菌藥,對氟康唑、伏立康唑等三唑類抗真菌藥呈劑量依賴性敏感,考慮患者器官功能儲備及藥物經濟學等因素不推薦加用抗真菌治療,建議復查胸部CT,行支氣管肺泡灌洗液或經支氣管吸引物涂片檢查,完善G試驗、GM試驗,加強吸痰,注意氣道清潔管理。

2.4治療體會 CAP已成為全球常見且死亡率較高的呼吸系統感染性疾病之一。非典型病原體是重癥CAP不可忽視的病原微生物。由于該類微生物沒有典型的細胞壁,常規使用的青霉素、頭孢菌素等β-內酰胺類抗菌藥物對其沒有作用。加之病原學培養結果的滯后性等往往忽視對其經驗性覆蓋治療。Cps為近年來檢出率較高的CAP致病菌,在本例患者的治療中通過查閱指南、文獻,加上本次藥物治療實踐得知：(1)四環素類藥物較喹諾酮類治療失敗的風險更低。(2)本例患者合并MDR-AB,使用廣譜抗菌藥物較多,在第2次臨床會診中換用多西環素能較好地同時覆蓋2個目標菌,在保證藥物治療效果的同時最大限度地減少抗菌藥物的使用。通過后續觀察患者情況,取得了較好的療效。(3)治療過程中痰培養出現的較少量光滑念珠菌,臨床藥師積極與微生物室溝通、與醫生分析患者藥物治療轉歸情況,考慮器官功能儲備、藥物經濟學等因素建議暫不加用抗真菌藥物,最終患者康復出院。

總之,在對本例患者的治療中臨床藥師幫助臨床優化了治療方案,個體化、合理地選用了抗菌藥物,降低了醫療成本,保障了患者有效、安全用藥。