中藥離子導入法聯合氟哌噻噸美利曲辛片干預AECOPD 合并焦慮抑郁狀態的臨床研究*

彭磊，王祺東，唐艷芬，洪玲玲，陳麗賢，沙建飛

1 江蘇省啟東市中醫院肺 江蘇啟東 226200

2 江蘇省南通市中醫院 江蘇南通 226001

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種生理和心理疾病，焦慮、抑郁是其重要的合并疾病，這些負面情緒會引起自主神經功能障礙和患者情緒壓抑，導致人體免疫系統受到抑制，從而增加感染的概率、急性發作的次數以及COPD的住院率和病死率[1]。以呼吸道癥狀為主要表現的COPD 急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）住院患者普遍承受著較大的心理壓力，焦慮、抑郁等負面情緒進一步加劇。然而，由于臨床醫師普遍缺乏專業心理學知識以及病患對心理疾病的忌諱，導致前者在治療措施上更加關注與病理生理學的干預，而忽略了患者心理問題的疏解，很大程度上影響了疾病的治療效果。本研究對住院的AECOPD 患者的心理情況、免疫水平、生活質量、炎癥及凝血狀況進行分析，并對合并有焦慮抑郁情緒的AECOPD 住院患者采用中藥與循經外治相結合的中藥離子導入法治療，觀察其對改善此類患者焦慮、抑郁、免疫狀態、凝血等方面的作用，進一步總結AECOPD 住院患者的心理狀態特點，為臨床醫生的干預方法提供參考，并初步闡述該干預手段可能的作用機理。

資料與方法

1 入組標準

1.1 西醫診斷標準 ①符合中華醫學會呼吸病分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》制定的診斷標準[2]，即吸入沙丁胺醇氣霧劑200ug 后肺通氣功能檢查1 秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%，并排除其他肺部疾病后可診斷為慢性阻塞性肺疾病；②焦慮、抑郁狀態診斷標準參考《精神科評定量表手冊》[3]。其中，焦慮自評量表（SAS）＞50分，抑郁自評量表（SDS）＞53 分；

1.2 中醫診斷標準 參照《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011 版）》中的診斷標準[4]以及中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫內科病證診斷療效標準》中郁病之肝氣郁結證診斷標準[5]，其主要癥狀為咳嗽，咳痰，氣喘，哮鳴音，精神抑郁，胸脅作脹，或脘痞，噯氣頻作，善太息。

1.3 納入標準 ①年齡40 ～80 歲；②符合上述中西醫診斷標準；③充分履行知情同意制度，患者或家屬自愿加入本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①明確診斷為慢性阻塞性肺疾病之前已被專科醫師或醫院確診有原發性抑郁、焦慮病史；②對本研究中藥離子導入療法過敏；③合并呼吸系統其他嚴重疾病或其他需要調整基本治療方案的嚴重疾病。

2 一般資料

收集的93 例AECOPD 合并焦慮抑郁狀態患者均來自于2021 年9 月-2022 年12 月在啟東市中醫院以及南通市中醫院呼吸內科的住院患者，采用隨機數字表法分為對照組（46 例）和治療組（47 例）。對照組中男33 例，女13 例，平均年齡（62.35±12.47）歲，病程平均（6.83±3.55）年，吸煙史（547±188）年支；治療組中男36 例，女11 例，平均年齡（64.18±11.89）歲，病程平均（7.12±3.24）年，吸煙史（572±174）年支；2 組患者在性別組成、年齡、病程、吸煙史、疾病嚴重程度等基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究通過啟東市醫學倫理委員會審核（倫理審批號：QDSZYY-LL-20211029）。

3 治療方法

3.1 對照組 按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識（2017 年更新版）》確定的治療原則[6]，給予抗感染、吸氧、解痙平喘、止咳化痰等對癥治療，對焦慮抑郁癥狀明顯，經評估需抗焦慮抑郁治療者給予氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥靈北制藥有限公司，批準文號 H20130124），每次1 片，1 次/d。

3.2 治療組 在對照組基礎治療上配合應用中藥離子導入法。取穴：神門，內關，足三里，中府。中藥離子導入法選方柴胡疏肝散（柴胡9g，陳皮、川芎、香附、炒枳殼、炒赤芍各6g，炙甘草3g），由本院中藥房提供天江藥業中藥配方顆粒調制，操作前以食用香醋調勻成黏稠糊狀藥膏，做成直徑約1.0cm 大小藥餅，納入電腦中頻治療儀（青島中和醫療器械有限公司生產，型號：智領ZH868A 電腦中頻治療儀）電極片中部置藥窗，穴位皮膚消毒后將帶有藥餅的電極片固定于相應穴位，根據患者對穴位“刺、麻、脹、痛”感受調節電流刺激強度，以有針刺感且能耐受為宜，每次治療20分鐘，上下午各一次，以10d 為一治療周期，共治療一周期。

4 觀察指標

4.1 中醫證候療效評分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于慢性支氣管炎的中醫證候[7]，包括咳嗽、咳痰、喘息、哮鳴音，按照證候分級量化，無癥狀計為0 分，輕度計為1 分，中度計為2 分，重度計為3 分。

4.2 心理量表使用焦慮自評量表SAS 評估患者治療前后的焦慮情況：共20 個項目，每項目0 ～4 分計分，總分乘以1.25 換算成標準分。標準分值越高，提示焦慮越嚴重；抑郁自評量表SDS 對患者治療前后的抑郁情況進行評估，共包含20 個項目。評分方法和標準分數換算與SAS 分數一致。

4.3 T 淋巴細胞亞群檢測 記錄治療前和治療后T淋巴細胞亞群分析：T 細胞（CD3+）%、輔助性T 細胞（CD4+）%、CD4+/CD8+等，標本采集時間均為晨起空腹狀態，檢驗儀器為啟東市中醫院檢驗科安捷倫流式細胞儀D2060 型，由檢驗科統一完成檢驗。

4.4 綜合癥狀評分 使用慢性阻塞性肺疾病（COPD）評估測試評分（CAT 評分）評估患者治療前后的綜合癥狀，共8 題，共40 分，分數越低，生活質量越高。

4.5 炎癥及凝血因子 記錄治療前及治療后的D 二聚體（DDi）、纖維蛋白原（FIB）、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平，標本采集時間均為晨起空腹狀態，檢驗由啟東市中醫院檢驗科統一檢驗。

5 療效評價標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于慢性支氣管炎的中醫證候療效判定標準[7]：臨床控制：中醫證候評分減少≥95%，咳嗽、咳痰、喘息基本消失。顯效：中醫證候評分減少≥70%，上述癥狀明顯改善。有效：中醫證候評分減少≥30%，上述癥狀一定程度改善。無效： 中醫證候評分減少＜30%，上述相關癥狀未得到改善。

6 統計學方法

本研究采用SPSS 26.0 統計軟件對數據進行統計分析和處理。計量資料以（±s）表示，正態分布者采用兩個獨立樣本t檢驗，非正態分布者采用秩和驗（Mann-Whitney U 檢驗），計數資料采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 2 組患者臨床療效比較

治療的有效率上，治療組為85.11%，高于對照組的80.43%，但差異無統計學意義（P＞0.05）；而治療組顯控率為72.34%，對照組為47.83%，顯控率上治療組療效優于對照組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者臨床療效比較

2 2 組患者治療前后SAS、SDS、CAT 評分比較

治療前后組內比較，對照組及治療組SAS、SDS、CAT 評分均較治療前下降，且差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間治療后比較，治療組SAS、SDS、CAT評分低于對照組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者治療前后SAS、SDS、CAT 評分比較（±s）

表2 2 組患者治療前后SAS、SDS、CAT 評分比較（±s）

注：與治療前比較▲P＜0.05；與對照組治療后比較*P＜0.05；

組別 例數 時間 SAS SDS CAT對照組 46 治療前 58.30±6.81 59.43±9.31 22.22±2.77治療后 41.15±5.79▲ 42.13±6.75▲ 16.91±3.04▲治療組 47 治療前 59.06±7.58 58.87±10.53 20.98±4.40治療后 31.45±6.46▲* 30.98±7.44▲* 13.85±3.14▲*t* 7.620 7.566 2.238 P* 0.000 0.000 0.028

3 2 組患者治療前后T 淋巴細胞亞群比較

治療前后組內比較，對照組及治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均較治療前上升，且差異有統計學意義（P＜0.05）；組間治療后比較，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于對照組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者治療前后T 淋巴細胞亞群比較（±s）

表3 2 組患者治療前后T 淋巴細胞亞群比較（±s）

注：與治療前比較▲P＜0.05；與對照組治療后比較*P＜0.05；

組別 例數 時間 CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+ /%對照組 46 治療前 52.04±7.45 27.69±7.71 0.85±0.49治療后 59.78±8.88▲ 33.01±6.87▲ 1.11±0.54▲治療組 47 治療前 51.25±8.55 28.59±8.31 0.86±0.38治療后 68.38±9.41▲* 38.74±8.13▲* 1.64±0.43▲*t* 4.533 3.666 5.280 P* 0.000 0.000 0.000

4 2 組患者治療前后 DDi、FIB、CRP、PCT 比較

治療前后組內比較，對照組及治療組DDi、FIB、CRP、PCT 均較治療前下降，且差異有統計學意義（P＜0.05）；組間治療后比較，治療組DDi、FIB 低于對照組，且差異有統計學意義（P＜0.05），治療組CRP、PCT 雖低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2 組患者治療前后 DDi、FIB、CRP、PCT 比較（±s）

表4 2 組患者治療前后 DDi、FIB、CRP、PCT 比較（±s）

注：與治療前比較▲P＜0.05；與對照組治療后比較*P＜0.05；與對照組治療后比較▼P＞0.05。

組別 例數 時間 DDi/mg·L-1 FIB/mg·dL-1 CRP/mg·L-1 PCT/mg·L-1對照組 46 治療前 1.73±0.42 367±103 44.03±12.24 1.51±0.56治療后 0.89±0.41▲ 322±79▲ 10.21±4.88▲ 0.73±0.25▲治療組 47 治療前 1.66±0.45 372±112 46.65±11.77 1.55±0.67治療后 0.53±0.32▲* 285±84▲* 9.57±4.79▲▼ 0.63±0.27▲▼t* 4.686 2.234 0.639 1.928 P*▼ 0.000 0.028 0.524 0.057

討 論

焦慮與抑郁作為AECOPD 的重要合并癥，不但直接降低了COPD 患者的生存質量，而且會降低患者肺康復的積極性，加速疾病進展[8-9]。國外學者研究提示合并焦慮抑郁的COPD 患者發生呼吸衰竭的風險是一般患者的2.54 倍，死亡風險是一般患者的1.83倍[10]，所以如何有效改善COPD 患者的焦慮抑郁狀態對于改善疾病的長期預后有重要意義。目前針對焦慮抑郁的藥物治療在COPD 患者的臨床應用上都存在一定的限制，三環類抗抑郁藥物因其對中樞的抑制作用可能導致二氧化碳潴留加重，另一類常用藥物苯二氮卓類雖相對安全，但老年患者引起呼吸抑制及低血壓等心血管不良反應的概率明顯增高，均不推薦用于AECOPD 患者。新型選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀小樣本臨床研究具有改善COPD 合并焦慮抑郁狀態的作用[11]，但其常見不良反應惡心、厭食、便秘等限制了在老年患者中的使用。因此對于AECOPD 患者如何選擇有效且安全的藥物進行抗焦慮抑郁治療仍需進一步驗證[12]。此外，國內不少學者使用中藥口服治療焦慮抑郁癥患者也取得了一定的療效，但也有部分患者對服用中藥不耐受，缺乏大樣本和多中心臨床研究也是普遍存在的問題[13-14]。

AECOPD 合并焦慮抑郁屬于祖國醫學““郁證”“臟燥”范疇。《內經》認為“肺在志為悲為憂，過悲則傷肺”“心者，五臟六腑之大主也”，肺氣虧虛，心神不定，是肺脹發生焦慮抑郁的內在病因，同時肝主調暢一身之氣機，肝失疏泄，氣機郁滯，致使痰凝血瘀，是郁證、臟燥發生的關鍵病機，其主要的病理因素在于“氣、郁、痰、瘀”。中醫認為正氣具有衛外防御功能，這與現代醫學“免疫”概念具有高度一致性，張開宇等對COPD 中醫證型研究發現氣虛證患者其T 淋巴細胞亞群出現明顯損傷，且其損傷程度與患者癥情嚴重程度呈正相關[15]，提示氣虛證患者免疫功能出現失調狀態且與T 淋巴細胞亞群密切相關。全身炎癥反應和微循環障礙是COPD 發病的重要發病機制[16]，這兩者也正是中醫理論“痰、瘀”的病變本質[17]，痰濁、瘀血的形成主要因為氣虛無力行化，痰濁、瘀血作為病理產物同時又加重了氣機阻滯，這是郁證、臟燥發生的重要病理環節。

中藥離子導入療法是臨床上普遍使用的一種中醫適宜技術。一般情況下，中藥外用藥物通過離子滲透方式被肌體吸收率只有6%～9%，但在電場的作用下這一比率大幅提升可以達到90%～92%，藥物滲透率顯著提高[18]。中醫學認為肺與皮毛屬于表里關系，《素問·咳論篇》曰：皮毛者肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也。同樣，通過皮膚吸收藥物也可以“從其合”到肺部，藥物離子滲透后在皮下形成的離子堆能刺激穴位，并能通過“穴位-內臟”通路調節病變組織器官[19]。本研究選穴神門、內關、足三里、中府，其中神門為手少陰心經的原穴、輸穴，《素問》云：調神必先調心。神門為安神定志的門戶，現代醫學研究發現，針刺神門穴可調節大腦皮層和基底節功能障礙，改善大腦功能[20]，其機制可能與調節去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺含量等神經遞質等有關[21]。期門穴既是足太陰、陰維、厥陰之會，又是肝之募穴，因此一方面具有治肝、調肝的作用，另一方面又具有肝脾同治的作用。刺激期門穴可以條暢肝氣，從而梳理脾氣，脾胃為一身氣機之樞紐，從而暢行周身氣機[22]。足三里是足陽明胃經主穴之一，是具有強壯保健作用的重要穴位，有健脾燥濕，生發胃氣之功效，取該穴為子病固母、治病求本之意。中府穴屬于手太陰肺經的募穴，有止咳平喘、清肺化痰、補氣健脾的作用，四穴共用可取調心安神、疏肝健脾、固本生金之功效。本研究采取將經典名方柴胡疏肝散外用于上述穴位，取到健脾固本益氣、寧心疏肝解郁、行氣化痰活血之效，所選方中柴胡性善疏肝解郁，升舉陽氣，用為君藥；香附疏肝理氣，川芎行氣活血助君藥解肝郁，合為臣藥；赤芍入血分，養血柔肝，枳殼、陳皮理氣化痰行滯均為佐藥；炙甘草調和諸藥，為使藥。諸藥合用可使肝氣條達，氣血調和而共奏疏肝解郁之功。藥理學研究也證實，該方可調控神經生化、免疫功能、內分泌，并能提高大腦中血清素5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的水平，5-HT 受體表達水平顯著升高，可用于改善抑郁癥和焦慮癥[23]，柴胡疏肝散對精神狀態的調節作用是通過多成分、多途徑、多靶點實現的，它通過對細胞因子、神經遞質、神經細胞損傷信號通路、神經內分泌和氧化應激的多重影響來發揮作用[24]。

本研究結果顯示，在心理量表評分方面治療組SAS、SDS、CAT 評分明顯優于對照組（P＜0.05），說明中藥離子導入治療在改善AECOPD 患者焦慮抑郁狀態以及綜合癥狀方面優于單純的西醫基礎治療，能明顯降低AECOPD 患者的焦慮抑郁程度，改善負面情緒，提高生活質量。COPD 已被證明是一種由免疫驅動的疾病，但其具體機制尚不清楚，可能與T 細胞亞群作用相關，CD4+T 細胞通過Th2、Th17 細胞產生諸如IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-23 與TNF-α等多種炎癥因子參與體液免疫和過敏反應。T 淋巴細胞中Tregs 的數量雖然并不多，但它不僅具有控制免疫反應的作用，還可以抑制炎癥，促進組織修復，維持機體正常的免疫耐受功能[25]。因此如果能夠改善COPD 患者的免疫狀況，則可以延緩COPD 進一步惡化的趨勢，本研究結果顯示，中藥離子導入治療可以顯著提升CD3+、CD4+、CD4/CD8 水平（P＜0.05），提示本研究干預措施可以改善患者的免疫狀態，對于控制COPD 疾病進展有積極意義。在AECOPD 過程中，缺氧、全身炎癥、臥床休息等因素會加劇血管內皮損傷，導致血小板聚集和纖溶系統紊亂，從而加重血液高凝狀態，這與中醫學瘀血致病的觀點極為相似[26]。本研究治療組治療后DDi、FIB 水平明顯低于對照組（P＜0.05），提示本研究干預措施可能是通過改善機體凝血狀態而發揮治療作用。炎癥反應是貫穿COPD 發生及進展的重要機制，CRP、PCT 是臨床判斷急性炎癥反應的重要指標，既往有多組研究均提示中藥離子導入療法能夠降低急性加重期的炎癥反應，但本研究治療組CRP、PCT 下降水平并不優于對照組（P＞0.05），提示本干預措施可能并不能抑制COPD 急性加重期炎癥反應。分析其原因，既往研究多選用清熱化痰類方藥進行中藥離子導入治療，且選擇穴位多為肺經穴位，而本研究側重點在于疏肝理氣、條暢情志，選方以柴胡疏肝散為主方，選穴兼顧心經、肝經、胃經、肺經，側重點不同可能導致的臨床研究存在差異。

綜上所述，以寧心健脾、疏肝解郁法為側重的中藥離子導入療法可以顯著改善COPD 急性加重期患者的焦慮抑郁狀態，提高生活質量，其作用機理可能與提升免疫功能、改善血凝狀態有關，提示中藥與循經外治的雙重干預對于AECOPD 合并焦慮抑郁狀態的防治有積極的臨床意義。