合成生物學2035發展戰略

趙國屏

合成生物學的學科起源與發展歷程

2000年，庫爾（E. Kool）基于利用細菌基因元件構建邏輯線路的工程科學研究突破，給予了“合成生物學”——這一在19世紀末由“合成化學”隱喻而首創的名詞，在20世紀中因“基因克隆”支撐而被賦予“人工合成生命”愿景的新興交叉學科——以工程科學理念研究生命科學的新定義。此后，合成生物學發展迅速，領域日益拓寬，而對這個學科的認識，卻依然是“見仁見智”，極難統一。我們在系統梳理各種定義的基礎上，對2014年尤恩 ? 卡梅倫（Ewen Cameron）等提出的合成生物學定義進行了調整與補充：強調了工程學的“目的導向”，以及在“設計-構建-測試-學習”“自下而上”研究理念指導下的理論構架與技術（工程）平臺；歸納出了既強調合成生物學本質又反映現階段合成生物學全貌的一個定義，為進一步的分析奠定基礎。

這個定義是：合成生物學是在工程科學“自下而上”理念的指導下，以創建特定結構功能的工程化生命為導向，綜合系統、合成、定量、計算與理論科學手段，以“設計-構建-測試-學習”的迭代研究認識生命，創建特定結構功能的工程化生命的理論架構與方法體系。

合成生物學的核心科學基礎是它的工程科學內涵；但在一定意義上，它又是生命科學與生物技術在基因組學和系統生物學基礎上的延伸以及質的飛躍。一方面，合成生物學將原有的以“模擬自然過程”和“遺傳工程改造”為基礎的生物技術上升到“定量理性設計”和“標準化構建測試”的高度，把生物工程、代謝工程推向對生命過程的高效率、普適性的工程化研究的新高度，實現“建物致用”，即合成生物學的生物技術內涵。另一方面，在全基因組學和系統生物學基礎上創建工程化新生命體系，如人造生命、正交生命等，將為生命科學從整體到局部的“格物致知”“還原論”傳統研究策略，提供通過“從創造到理解”的嶄新的研究策略，開啟“建物致知”理解生命本質的新思路，建立生命科學研究新范式，這就是合成生物學的生命科學內涵。

上述內涵的表述綜合闡明了決定合成生物學核心的“會聚特性”。也就是說，合成生物學會聚了自然科學的“發現能力”，工程學的“建造能力”，以及技術研發的“發明能力”；從而全面提升社會在科學、技術、工程乃至經濟、文化、產業與生態的“創新能力”。由此已經催生并將不斷推進生命科學領域正在發生的“會聚研究”的新一輪革命。

生物科學對“生命是什么？”這一人類每個文明體系都必須回答的哲學問題，與全人類健康生存繁衍、社會和諧發展密切相關的科學問題，以及與此關聯的現代社會和自然相互關系的經濟與工程發展的技術問題，經歷了千年而不懈的探索歷程。19世紀自然科學實現了從以系統觀察、描述、分類研究為基礎的動物學、植物學和微生物學，及以此為基礎的生物科學，向以假說驅動的實驗與分析為基礎的細胞學、生物化學和遺傳學，及以此為基礎的生命科學的革命性轉型。20世紀中期生命科學迎來的“分子生物學革命”，與分子生物學共同發展起來的“基因克隆”“DNA測序”“定向突變”等技術，賦予了人類對基因“寫”“讀”“編”的操控能力，也由此促進了以“基因工程技術”為核心的新一代生物技術與生物工程的蓬勃發展。20世紀后半葉，人類對生命運動本質的研究，由于“基因組學革命”而拓展到計算生物學、定量生物學和系統生物學等領域，最終迎來21世紀初“合成生物學”的產生——革命性突破的曙光。

合成生物學的科學意義與戰略價值

合成生物學的科學意義可以從催生生命科學的“會聚研究”范式、推動生物技術革命以及提升人類自身能力三個層次來看，核心是其“革命性”。合成生物學是會聚研究的典型代表；在多學科會聚和“大數據-人工智能”技術的大力推動下，合成生物學在應用“設計-構建-測試-學習”反復迭代的工程科學研究策略中不斷強化系統定量的理念，驅動了“假設驅動”與“數據驅動”研究的結合，帶來了生命科學研究范式的轉變，推動了生物技術的革命；也為開發式研究和新知識體系的建立創造了條件，由此可能提升人類自身的能力，影響人類社會的發展。

合成生物學加速生物學向工程科學轉化，有可能為改善人類健康，解決資源、能源、環境等重大問題提供全新解決方案，帶來潛在的社會經濟價值和戰略意義。合成生物學目前已成為世界各國必爭的科技戰略高地，它也具有成為我國社會各行各業新增長點的戰略價值，包括在工業（含材料、能源）、醫療健康、農業食品、環境保護與修復乃至國家安全（軍事）領域的創新應用，合成生物學將為上述產業帶來跨越性乃至顛覆性發展的機遇。

合成生物學的發展現狀

合成生物學所具有的革命式、顛覆式創新潛力，已經成為世界各國必爭的科技戰略高地，正在引發新一輪科技與產業國際競爭。

美國、英國、澳大利亞、歐盟等國家和地區不斷更新和發布相關的研究和技術路線圖，加大經費投入并持續支持新的研究項目，建立合成生物學/工程生物學研究中心和平臺設施等。在巨大的研發及產業轉化努力背景下，合成生物學的應用迅速向材料、能源等社會經濟重要領域和醫藥、農業、食品等人民健康相關領域拓展，正在形成一個新興的“產業方向”，甚至有可能形成新興的“投資生態圈”。合成生物學2021年全年總共完成近180億美元的融資，幾乎相當于2009—2020年所有融資額的總和。而隨著新冠疫情的全球大流行，合成生物學在醫療健康領域、食品營養領域的應用也更加受資本青睞。

在我國，中央政府部門和科技界高度重視合成生物學的研究?！笆濉逼陂g，國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）、國家高技術研究發展計劃（863計劃）戰略布局了合成生物學的系統發展，并于2018年啟動首個國家重點研發計劃“合成生物學”重點專項。經過多年發展，我國在合成生物學領域的科學研究、平臺設施建設、國際交流合作等方面都取得了長足進步，不僅出現了“創造”世界首例單條染色體真核細胞、二氧化碳到淀粉的從頭合成等重大科技進展和突破，2020年以來我國的合成生物學初創公司更是迅速發展，投融資高度活躍。在取得顯著成績的同時，應該看到，我國在合成生物學領域的底層創新、成果轉化和科研生態等方面與國際領先水平還存在差距，尤其是核心基礎理論的突破和關鍵工程技術的創新有待提高，資源平臺和工具的研發及共享有待加強，促進“會聚”和“轉化”的激勵及評價等政策有待建立和完善。

合成生物學未來發展的重點技術

為充分把握合成生物學領域的國際發展態勢和國家戰略需求，需進一步明晰我國合成生物學領域的發展思路、發展目標、優先發展領域及重要的研究方向。

合成生物學的核心科學問題，一方面是解答生命體系結構相變加功能涌現的原理，另一方面是基于上述原理解決生命系統的理性設計與構建的瓶頸問題。合成生物學的定量研究方法包括基于“定量表征+數理建模”的白箱模型與基于“自動化+人工智能”的黑箱模型。定量合成生物學有望推動基礎生命科學與合成生物學的雙重變革。

合成生物學的重點技術主題包括基因編輯、合成與組裝，設計技術，細胞工程，合成生物學先進分析技術，以及合成生物數據庫、大數據智能分析與自動化實驗五個方向。

基因編輯、合成與組裝基因組編輯技術是合成生物學的一項核心使能技術。CRISPR基因組編輯技術在生命科學領域掀起了一場全新的技術革命，但目前CRISPR基因組編輯技術的性能尚有欠缺，智能設計、表達和遞送系統等技術還不能滿足醫療等應用需求。未來基因組編輯技術的發展，一方面亟待開發更精準、高效、全面和智能的CRISPR基因組編輯技術；另一方面需利用大數據分析和人工智能技術，不斷開發全新的顛覆性基因組編輯技術。

DNA組裝技術是合成生物學的重要基礎。隨著對 DNA序列長度需求的增加，對DNA組裝技術也提出更高要求，尤其是快速發展的基因組設計合成領域，需要超大DNA片段的組裝技術的支撐。體外拼裝的片段大小雖然已可達幾百kb（kb為DNA的一個常用單位，指某段DNA分子中含有1 000個堿基對），但所得的量依然不足以進行后續實驗，在未來的研究過程中，需要開發更加高效的組裝方法。大尺度DNA分子組裝未來需要不斷提高組裝效率，降低其組裝成本并且拓展其組裝能力，開發新的分子生物學工具，突破長度更大、復雜程度更高的大DNA組裝技術等。

DNA信息存儲提供了一種新的存儲模式，但其在應用方面仍面臨很多挑戰。未來發展需要從高效率高質量直接“編”碼、低成本高通量信息“寫”入、穩定高兼容性分子信息“存”儲、實時永久性信息穩定“讀”取等方向實現突破。隨著DNA信息存儲各個問題的逐步解決，或將打開全球海量數據存儲的新紀元。

設計技術蛋白質結構預測和功能設計致力于解決根據結構設計序列以及根據功能設計結構兩個重大問題，其終極目標是利用計算機算法，設計具有所需功能且能夠折疊成特定結構的蛋白質。未來一段時間，需要著重發展恰當描述主鏈運動和更加精確描述側鏈構象的表示方法，提高能量函數的準確性和通用性，構建高質量蛋白質標注數據集，推進蛋白質計算設計軟件的國產化，擺脫長期以來對國外軟件的依賴，構建自主可控的蛋白質計算設計平臺。

人工基因回路設計與構建促進了人們對生命調控基本規律的認識，豐富了對天然生物系統改造、從頭設計的手段。然而，人工基因回路與底盤細胞的各種相互作用，卻阻礙了人工設計生命系統復雜度的進一步提升。未來研究應重點關注：拓展更加多樣的調控元件，開發基于轉錄組、蛋白質組等多層次的高通量技術，開發新型的全細胞模型，研發元件-宿主隔離技術和策略，開發植物和哺乳細胞等高等生物的基因線路移植和定量表征技術等。

生物合成途徑設計的發展，極大提升了生物合成途徑的挖掘效率以及微生物細胞工廠的優化效率。隨著人工智能與機器學習等技術的進步，未來的生物合成途徑設計中需要構建智能化信息更新、可共享的細胞代謝和酶催化數據資源庫，研究適用于生物逆合成預測的化合物結構數字化描述方法，解析微生物細胞工廠在不同發酵環境下的組學規律，挖掘并整理與細胞相關的化合物毒性和轉運數據庫，優化完善細胞模型和代謝數據庫，開發高版本數字細胞模型與生物逆合成途徑算法等。

細胞工程無細胞系統未來發展中，需進一步優化以提高效率、降低成本，同時提高生物大分子合成的個性化、多樣化、普適性和穩定性；使用壽命需進一步延長，朝著能夠實現自我復制的無細胞合成系統邁進。單細胞工廠未來需要開發通用性底盤細胞，以及高通量、自動化實驗技術，實現對細胞工廠的理性設計。微生物組工程應重點發展微生物群落的原位編輯工具，開發微生物群落的精準調控方法，理解合成微生物群落的設計原則，指導構建可控、穩定的微生物互作網絡，探索復雜微生物群落的基本科學規律，同時致力于解決人類健康、農業生產等領域的重要問題。非天然系統目前普遍存在翻譯效率低、正交性和兼容性差等核心瓶頸。未來研究的重點和難點應針對翻譯系統中多種翻譯元件的系統性優化改造乃至從頭設計，構建具有多個空白密碼子的底盤細胞；針對翻譯工具和底盤細胞的相互適配原則的探索與優化改造，以及結合這些研究內容實現多種非天然氨基酸在基因組上同時編碼。

合成生物學先進分析技術多組學技術中，蛋白質組學的發展將主要圍繞蛋白質解析技術、新型蛋白質修飾解析技術、定量蛋白質組鑒定分析、超高分辨率解析技術等展開；代謝組學優先發展的方向包括創新發展分析方法、拓展代謝研究的空間維度、建立代謝計算平臺等。單細胞技術作為一種細胞功能測試的新手段，需要重點拓展單細胞代謝表型組的應用，開發“靶標分子特異性”與“全景式表型測量”兼顧的單細胞光譜成像，實現單細胞“成像-分選-測序-培養-大數據”全流程的標準化、裝備化與智能化。傳感技術則需開發代謝物熒光傳感普適性技術、多參數單細胞代謝傳感技術、生物正交細胞代謝光遺傳學控制技術，以及全光型大規模多參數單細胞代謝表型分析技術?；铙w成像技術未來發展主要包括打破超分辨率成像的時空分辨率極限、實現多模態全景超分辨率成像、發展高通量超分辨率成像、攻關成像核心材料器件、深化深度學習顯微成像以及設計更好的新型成像探針。類器官芯片技術需構建典型的類器官芯片系統，促進與多組學技術的深度融合，未來實現“類人”的生命模擬系統構建，以及針對個體化的疾病風險預測、藥物藥效評價、毒理評估和預后分析。

合成生物數據庫、大數據智能分析與自動化實驗現有的合成生物數據庫/知識圖譜分散、內容完整度差、缺乏統一標準，如何構建標準化合成生物數據庫，構建全面、準確的合成生物知識圖譜，是亟待解決的關鍵技術問題。未來，在合成生物數據庫和知識圖譜方面，需要建立適應大數據時代的新技術和資源體系，建設面向合成生物研究的數據倉庫、數據庫和知識圖譜等，用于合成生物大數據的標準化存儲、共享和挖掘分析等；在數據智能分析方面，需要深度集成傳統生物信息技術與新型人工智能方法，實現數據驅動的“設計-構建-測試-學習”智能閉環，在系統建模、異構數據集成、智能設計與功能預測等方面實現關鍵技術突破。

合成生物學未來的應用領域

合成生物學的應用領域主要包括低碳生物合成、合成生物能源、生物活性分子的人工合成及創新應用、健康與醫藥、農業與食品、納米與材料、環境等七個方向。

低碳生物合成面向“雙碳”目標與產業變革的重大需求，提高生物對能量的利用效率，需要在低碳生物合成的基礎研究、關鍵技術、產業應用等方面開展系統研究。面向2035年，需要圍繞兩個重大突破方面開展深入研究：①推動工業原料路線的代替，以CO2為工業原料，利用可再生能源，形成生物制造路線，實現工業綠色化；②推動農業生產方式的轉變，創造利用太陽能將CO2合成為有機物的“非高等植物”新途徑，推動“農業工業化”。此外，應嘗試建立以太陽能發電為主要能源輸入，以CO2為原料的有機物人工合成，形成封閉空間高效物質循環供給模式。

合成生物能源合成生物能源面臨高昂生產成本和低廉產品價值之間的矛盾、巨大市場需求和較低技術成熟度之間的矛盾，這兩種矛盾是當前合成生物能源技術發展及產業應用的關鍵瓶頸。因此，需要研究生物發酵工藝優化、智能發酵控制、發酵產品分離純化等，實現合成生物能源的高效低成本生產，從而在與石化能源的競爭中取得優勢。未來需要優先發展以下5個方向：纖維素生物燃料整合生物煉制系統設計構建、利用含碳氣體人工生物轉化系統制備生物燃料、生物甲烷高效轉化的多細胞體系設計構建、高效生物產氫體系的設計組裝、便攜式與植入式生物燃料電池系統創制。

生物活性分子的人工合成及創新應用合成生物學在天然產物研究領域的應用，面臨著植物天然產物合成基因元件挖掘困難、工程化微生物的發酵產物市場準入受限、新型天然產物實體庫的建立問題。在未來的發展中，需要開發從未知的基因簇出發，逐步建模蛋白結構、推定蛋白功能、預測產物結構，最后通過結構上的藥效官能團來預測新產物可能的生物活性的生物信息學算法或工具。同時，搭建統一的新型天然產物結構文庫，對化合物進行系統且全面的生物活性或靶點的評估。

健康與醫藥在應對傳染病方面，病毒性疾病新型研究體系、新型疫苗開發、治療性抗體設計等領域都取得了一定進展。未來的發展方向包括建立重要新發烈性病毒的研究體系，建立和完善針對病毒大類的基因組信息專用數據庫，從頭設計抗體分子，開發具有廣譜保護活性的T細胞多肽疫苗、包括RNA疫苗的新型核酸疫苗，開發個體生物反應器、蛋白質化學工廠等新技術。

在應對重大慢性疾病方面，基于人工基因線路的定制細胞療法和基因治療推動了重大慢性疾病創新治療策略的發展。然而，目前基因線路定制細胞的設計與構建主要依靠假設-試錯循環的經驗性方法。如何設計與構建智能化、自動化的定制細胞和基因線路以滿足不同實際應用場景需求是目前亟待解決的瓶頸問題。未來的發展，將利用蛋白質定向進化技術、人工智能化技術在解析底盤細胞生命活動分子機制的基礎上，設計動態化感知的智能化基因線路，有效保證癌癥、代謝疾病等治療的安全性、高效性和特異性。

農業與食品農業合成生物技術將為光合作用、生物固氮、生物抗逆、生物轉化和未來合成食品等世界性農業生產難題提供革命性解決方案。未來將以人工高效光合、固氮和抗逆等領域為重點突破口，提出三個發展階段的戰略目標。5年近期目標是：創制新一代高效根際固氮微生物產品，在田間示范條件下替代化學氮肥25%；光合效率提升30%，生物量提升20%；模式植物耐受2%鹽濃度，農作物耐受中度鹽堿化、耐旱節水15%。10年中期目標是：擴大根瘤菌宿主范圍，構建非豆科作物結瘤固氮的新體系，減少化學氮肥用量50%；光合效率提升30%，產量提升10%；農作物耐受中度鹽堿化并增產5%~10%、耐旱節水20%。20年遠期目標是：在逆境條件下大幅度減少化學氮肥，光合效率提升50%，產量提升10%~20%。

合成生物學在食品領域應用分為開發非主要營養成分和主要營養成分。非主要應用成分的生產方面，利用合成生物技術生產維生素需要進一步提高產量、突破發酵工藝瓶頸，透明質酸、母乳寡糖等的生產需要創建適合于食品工業的細胞工廠，動植物來源的功能性天然產物的生產亟待解決的問題是合成效率低下。主要營養成分方面，功能蛋白需要在質構仿真、營養優化、風味調節等方面實現突破，新植物資源食品的開發目前亟待研究的重點是營養、風味和口感等多個方面的問題，利用二氧化碳、依靠光能或電能生產油脂也是重要的研究方向。

納米與材料合成生物學工程化的生物源納米材料已有諸多進展，但在臨床轉化方面還有很多亟待解決的難題?！胺律w”雖然原料源充足，但其中一些納米材料的獲取方式還不具有工業生產的普適性，需要增強靶向效率、提高轉染率；“半生命體”材料能夠在體內實現藥效，但在一定程度上也會引起機體的不適或引發新的毒副作用，未來需要監控并糾正藥物在體內的不正確狀態、提高藥物靶向性等；“類生命體”只模仿了生命體的一部分功能，投入到臨床使用的最大困難還是技術成熟度的問題。此外，未來不同生物源納米材料的量產模式和標準化獲取路線的建立，以及工程化優化體系的建立等，都將推動該領域的廣泛臨床應用。

合成生物技術在推進天然生物組分的異源表達生產、仿生功能材料的模塊化設計和功能“活”材料發展方面取得了重要進展。未來需要重點發展的方向主要包括在合成材料中重現天然生物材料的結構和性能、新材料或模塊的發現、材料性能的定向進化、工程“活”材料的性能優化、新材料的規?；a，以及生物合成材料的生物安全問題等。

環境基于合成生物學的環境檢測與生物修復技術仍存在一些直接制約大規模實際應用的瓶頸性問題，如應用廣泛性、空間適應性、生物安全性等問題。未來優先發展方向包括生物傳感與環境檢測、污染物多靶點和細胞毒性評價、微生物改造和污染物生物降解、人工多細胞系統構建和生物修復等。

對我國合成生物學發展的政策建議

為了實現我國合成生物學未來中長期發展目標，充分發揮合成生物學的“賦能”潛質，推動“生物技術革命”和“提升人類自身能力”，不僅需要重新審視現有的研究和開發體系，還迫切要求組織管理模式的變革以及創新生態的建設，從而保證資助機制和管理政策能夠與合成生物學的“會聚”特點及“賦能”潛質相匹配。

研究開發體系與能力建設未來應圍繞國家重大戰略需求，著眼未來國家競爭力，結合領域發展規律與趨勢，加強戰略謀劃和前瞻布局，通過制定國家中長期發展路線圖，有計劃、有步驟地開展科學研究和技術開發，既考慮全面、多層次的布局，也突出“高精尖缺”技術。重點支持能力建設，特別是支持合成生物學元件庫、數據庫，以及專業性、集成性、開放共享的工程技術平臺（包括基礎設施）建設和核心工具的研發。從我國合成生物學產業發展的需求和目標出發，建立和完善從工程平臺到產品開發、產業轉化的研發體系與資助保障機制，打通科技成果轉化的通道。同時，建立政產學研等多層次、綜合性的協作網絡，跨領域、跨部門合作的組織模式，以及開放與包容的文化，形成有利于“會聚”的生態系統。

綜合治理與科學傳播體系合成生物學技術的快速發展，直接帶來涉及開源共享與知識產權、市場準入，以及倫理、生物安全（安保）等問題，挑戰了傳統的管理模式和治理體系。首先，應針對現有管理政策中存在的問題、漏洞和空白，開展長期的監管科學和政策研究，明確相應的主管部門，厘清責權，建立科學、理性、有效、可行的管理原則，制定研發、生產、上市等各環節的配套政策和規范體系。其次，需要從合成生物學的顛覆性特點出發，評估和研判其帶來的倫理、生物安全等方面的新風險與新挑戰，建立風險防范治理體系。最后，應針對合成生物學科學傳播與公眾認知/參與的影響因素和有效途徑等問題，建立合成生物學各級科普教育基地與科學傳播平臺，培養專業的合成生物學科普人才和傳播隊伍，促進合成生物學科技及其產業的健康發展。

教育與人才培養合成生物學的會聚發展，需要創新的教育和人才培養模式。一方面，要進一步加強合成生物學的學科建設，夯實多學科專業基礎；通過實施相關的教育計劃，逐步建立合成生物學的學科教育體系。另一方面，通過基地（平臺）建設與隊伍建設相結合，國家及地方的系列人才工程相結合，培養具備跨學科研發能力的人才隊伍。