山慈菇藥理作用及臨床應用研究述評?

陳 詩,趙 玥,王 振,李素領△

(1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院,鄭州 450000;2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,鄭州 450000)

山慈菇出自我國唐代《本草拾遺》,系蘭科植物杜鵑蘭Cremastraappendiculata(D.Don) Makino、獨蒜蘭Pleionebulbocodioides(Franch.) Rolfe或云南獨蒜蘭PleioneyunnanensisRolfe的干燥假鱗莖,前者習稱“毛慈菇”,后二者習稱“冰球子”[1-2]?！吨腥A人民共和國藥典》中記載山慈菇味甘、微辛,性涼,歸肝、脾經,具有清熱解毒、化痰散結等功效,主治癰腫疔毒,瘰疬痰核,蛇蟲咬傷,癥瘕痞塊等[2]?，F代研究表明,山慈菇富含多種活性成分,具有抗腫瘤、神經保護、降壓、抗痛風及抗氧化等藥理學作用。本文從山慈菇藥理作用的基礎研究和其復方的臨床研究兩個方面進行總結,以期為山慈菇的臨床應用和新藥研發提供參考。

1 藥理作用

山慈菇化學成分豐富,主要包括菲類、聯芐類、糖及糖苷類化合物、簡單芳香化合物及其苷類、萜類及甾體類化合物等,多樣的化學成分,是山慈菇臨床應用廣泛的重要藥理基礎。

1.1 抗腫瘤作用

山慈菇對多種腫瘤如結直腸癌、乳腺癌、肝癌、甲狀腺癌、胃癌等均有抑制作用。王洋等[3]通過細胞實驗發現不同濃度山慈菇提取液能明顯抑制人結直腸癌SW480細胞增殖并誘導凋亡,其作用機制可能與山慈菇提取物呈劑量依賴性下調星形細胞上調基因-1表達水平,進而調控B淋巴細胞瘤(B-cell lymphoma,Bcl)-2和Bcl-2-associated X蛋白的表達有關。程清波等[4]用山慈菇含藥血清干預肝癌HepG2細胞發現,山慈菇可通過調節相關蛋白的表達來促進肝癌HepG2細胞的凋亡,還可通過調控上皮細胞間質轉化,抑制肝癌細胞的侵襲能力。李余先等[5]通過雞胚尿囊血管生成模型實驗發現山慈菇提取物能明顯抑制人臍靜脈細胞的增殖活性及雞胚絨毛尿囊膜血管的新生成,從而達到抗腫瘤的目的,未來在血管生成抑制劑的研究與開發方面具有良好的發展前景。研究發現,山慈菇正丁醇提取物可降低大鼠肺泡巨噬細胞分泌的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和白介素(interleukin,IL)-1β的水平,從而在肺系相關疾病中發揮免疫調節作用[6]。由此可見,山慈菇可通過抑制腫瘤細胞增殖、侵襲轉移和新生血管生成,促進癌細胞凋亡及調節機體免疫等方面發揮抗腫瘤作用。

1.2 抗氧化作用

孟海波[7]探究不同劑量山慈菇多糖對小鼠相關指標的影響時發現,與空白對照組相比,各劑量山慈菇多糖均能顯著提高小鼠血清、肝臟和腎臟中的谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶(catalase,CAT)的活性和總抗氧化能力,顯著降低脂質過氧化物丙二醛水平,說明山慈菇多糖具有顯著的抗氧化作用。其抗氧化機制可能是通過增強SOD、GSH-PX和CAT等抗氧化酶的活性,促進超氧陰離子自由基的消除,從而達到增強機體總抗氧化能力的目的。房宇坤等[8]提取山慈菇多糖進行體外實驗發現,山慈菇多糖對超氧陰離子自由基、羥自由基和DPPH自由基有較強的清除作用,其清除率表現出明顯的劑量效應關系,這也為山慈菇多糖的進一步開發應用提供了新的依據。

1.3 神經保護作用

林松等[9]采用多種色譜和波譜技術從杜鵑蘭乙醇提取物的醋酸乙酯萃取層分離出的化合物雙[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧)芐基]-2-異丁基蘋果酸酯和2,6,2’,6’-四甲基-4,4-雙(2,3-環氧基-1-羥基丙基)聯苯呈劑量依賴性地抑制由H2O2誘導產生的人骨髓神經母細胞瘤凋亡,可通過減輕氧化損傷實現發揮神經保護作用的目的。

1.4 抗菌作用

阮小麗等[10]將滅菌的杜鵑蘭提取液加入到無菌肉湯培養基中,測定最低抑菌濃度,結果顯示杜鵑蘭對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、硝酸鹽陰性桿菌均有不同程度的抑制,其中對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抑菌作用最強,最小抑菌濃度為0.063 g/mL。另有研究發現山慈菇25%和75%乙醇洗脫物對金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和大腸桿菌的抑菌效果逐漸減弱,而50%乙醇洗脫物則無明顯抑菌作用[11]。

1.5 抗痛風作用

痛風是由嘌呤代謝紊亂、尿酸產生過多或排泄減少引起的血中尿酸過高,尿酸結晶沉于關節、軟組織及腎臟等處形成的病癥。中藥山慈菇含有的成分秋水仙堿具有一定的抗痛風作用,是治療痛風性關節炎常用的藥物,在不影響尿酸排泄的情況下可于數小時內使患者關節相關病癥迅速消失[12]。然而因山慈菇含有大量的秋水仙堿,口服后易刺激消化系統、神經系統及泌尿系統,嚴重者可引起電解質紊亂和酸、堿中毒,甚至呼吸衰竭,因此臨床應用時應嚴格掌握中藥劑量[13]。

1.6 降脂降糖作用

張冉等[14]應用分光光度法建立的α-葡萄糖苷酶抑制劑高通量篩選模型對39種常用清熱藥和解表藥進行活性篩選,與阿卡波糖對照組相比,山慈菇不同提取物對α-葡萄糖苷酶的抑制率均達到90%以上,其中山慈菇乙醇提取物IC50可達到0.349 mg/L。α-葡萄糖苷酶抑制劑可通過降低餐后血糖峰值,調整血糖水平及提高胰島素敏感性等在改善糖尿病及其并發癥方面有明顯作用。因此,山慈菇在糖尿病防治中具有良好的降糖作用。研究報道,不同劑量山慈菇多糖均可顯著降低高脂小鼠血清中總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白含量,顯著增加高密度脂蛋白含量,說明山慈菇多糖具有顯著的降脂作用[7]。

1.7 毒蕈堿M3受體阻斷作用

Ikeda 等[15]在山慈菇70%乙醇提取物的乙酸乙酯部位分離出的Cremastrine可選擇性抑制毒蕈堿受體亞型的活性,抑制氚標記的N-甲基東莨菪堿與M3受體結合,且IC50值為593 nmol/L。因而山慈菇可代替阿托品等M3受體拮抗劑,用于治療慢性阻塞性呼吸道疾病、腸易激綜合征、消化道潰瘍等疾病。

1.8 對造血功能的影響

黃越燕等[16]將山慈菇復方制劑應用于再生障礙性貧血小鼠模型中觀察到山慈菇不僅對小鼠外周血細胞的回升和增強骨髓造血功能有明顯促進作用,還可改善模型組小鼠外周微循環。

1.9 對酪氨酸酶的激活作用

劉之力等[17]利用酪氨酸酶活性測定法測定治療白癜風常用的56種中藥對酪氨酸酶活性的影響,最后得出有27種中藥提取物可激活酪氨酸酶,其中毛慈菇對酪氨酸酶具有較顯著的非競爭性激活作用。黃小容[11]從山慈菇中分離出一個具有激活酪氨酸酶活性的化合物-酪氨酸,在通過山慈菇及其偽品對酪氨酸酶激活率的比較中發現山慈菇的活性最強,激活率可達42.49%。

1.10 其他

日本公開的一項專利報道從杜鵑蘭全草中提取出的杜鵑蘭素Ⅰ和Ⅱ具有較強的降壓活性[18]。除此之外,多篇文獻報道,山慈菇還具有致突變性、抑制細胞分裂等多種藥理作用[19-20]。

2 臨床應用

過去山慈菇常與雄黃、朱砂等解毒疔瘡藥合用,如以山慈菇為君藥的紫金錠(又名玉樞丹)具有辟穢解毒、消腫止痛的功效,口服常用于治療濕溫時疫、頭暈胸悶、腹痛吐瀉及小兒驚厥等病證,外用可治療癰疽瘡毒、蟲蛇咬傷、無名腫毒等癥。現代研究發現,山慈菇臨床應用頗為廣泛,可治療呼吸系統、消化系統、代謝系統等多系統的諸多病患,療效確切。

2.1 在呼吸系統疾病中的應用

史鎖芳教授認為肺結節病機重點在于氣郁痰結,治療多從治氣、治痰、治虛三方面考慮,因而在用藥方面多使用理氣藥、化痰藥和補氣藥,故薛宇菲回顧性分析史教授辨治肺結節的醫案時發現,具有化痰散結作用的山慈菇使用頻次位居前十,而山慈菇-腫節風、山慈菇-腫節風-矮地茶是史鎖芳教授治療肺結節常用的藥物組合[21]。肖開[22]在對照組單純靶向藥物治療基礎上聯合中藥山慈菇輔助治療晚期非小細胞肺癌,經2個月治療后,觀察組患者總體有效率、KPS (karnofsky performance status) 評分均明顯高于對照組,說明聯合山慈菇輔助治療可以促進患者身體功能狀態提升,具有較高臨床緩解率和一定安全性。鄧正亭等[23]通過證素分析發現中晚期非小細胞肺癌總歸于氣陰兩虛,痰、瘀、濕、熱、毒等互結而致病,具有清熱解毒、消癰散結作用的山慈菇為治療中晚期非小細胞肺癌的核心藥物組成之一。

2.2 在消化系統疾病中的應用

山慈菇在消化系統疾病中應用廣泛,主要與抗腫瘤、抗血管生成及調節機體免疫功能有關,在治療鼻咽癌、肝癌、結腸癌等方面發揮關鍵作用。李菁等[24]基于“中醫傳承輔助平臺”分析林麗珠教授中醫維持治療鼻咽癌的臨床用藥規律,發現在360首處方中山慈菇使用頻次可達164次,山慈菇-甘草、山慈菇-紅豆杉等是林教授常用的藥物組合。而林教授倡導分期論治鼻咽癌,龍葵、山慈菇、半枝蓮、腫節風等在治療熱毒蘊結型鼻咽癌中運用廣泛。另有研究發現林教授治療肝癌的原則是活血化瘀、清熱解毒,所用方劑以寒性藥物為主,山慈菇具有清熱解毒、化痰散結作用,是林教授治療肝癌的核心組分[25]。郭仁清[26]通過收集國醫大師周仲瑛辨治大腸癌的原始醫案分析其治療大腸癌的用藥特點,結果顯示,在整體用藥中,補氣健脾藥與抗癌解毒藥配伍是治療核心,其中抗癌解毒藥中周老常用白花蛇舌草、山慈菇、半枝蓮、仙鶴草、澤漆等,而在治療腸癌伴肺轉移或肝肺轉移的方藥中,山慈菇、白花蛇舌草、澤漆同樣是常用的抗癌解毒藥組合。

2.3 在內分泌代謝疾病中的應用

山慈菇具有抗腫瘤、抗痛風、降脂降糖等藥理作用,廣泛用于甲狀腺癌、痛風性關節炎、高脂血癥等病的治療。有研究發現山慈菇提取液能夠抑制甲狀腺癌SW579細胞增殖,且可通過調控Bcl-2蛋白的表達水平來發揮促腫瘤細胞凋亡作用[27]。宋倩等[28]基于真實世界研究探索急性期痛風性關節炎的臨床用藥特點,結果顯示,錄入的732則醫案數據中,使用頻次在300次以上的就有山慈菇,在治療急性痛風性關節炎的過程中,山慈菇常和薏苡仁一同使用起到健脾利濕、清熱解毒的作用。名老中醫鄧運明教授認為急性痛風性關節炎以“標實”為主,治療以清熱利濕、固護中焦為主要原則,因而常將山慈菇用于施方重用之藥[29]。

2.4 其他

此外,山慈菇對卵巢癌、乳腺癌、舌癌、癌轉移疼痛等亦有治療作用。林麗珠教授常用山慈菇、腫節風、龍葵等化痰散結藥物組合治療痰瘀互結型卵巢癌[30]。李佩文教授多從痰論治復發轉移乳腺癌,瓜蔞皮-山慈菇-生甘草是李教授最常用的角藥;乳房位居胸脅,足厥陰肝經繞乳頭,而山慈菇循肝經,且具有化痰散結功效,可直達病所[31]。臨床研究發現以山慈菇為主藥的蔞慈散結方可明顯改善三陰性乳腺癌患者的無病生存率和總生存期,提高患者生活質量[32]。高音等[33]發現山慈菇外敷聯合鹽酸羥考酮緩釋片對腫瘤骨轉移癌引起的疼痛有明顯抑制作用,且在改善患者體力狀況和生存質量方面也有一定的優勢。另外,以山慈菇為原料研發生產了多種中成藥制劑,如周氏回生丸[34]、傷科萬花油[35]、慈丹膠囊[36]、痛風舒寧片[37]、慈菇消脂丸[38]、紫元益消丸[39]等均在不同疾病方面有不錯的治療效果。

3 結語

山慈菇干燥假鱗莖為其發揮藥用價值的主要部位,藥理作用廣泛,其中以抗腫瘤和抗氧化作用的研究開發為主,在臨床上主要用于治療乳腺癌、肝癌、胃癌、腸癌等腫瘤疾病。然而山慈菇其他藥理作用的研究卻很少,作用機制的研究也尚未完全明確。盡管山慈菇臨床療效確切,但相關研究大多停留在動物或細胞實驗層面,而臨床研究主要集中在挖掘分析名中醫遣方用藥規律方面。因此,亟須對山慈菇藥理作用及作用機制等進行更深入的研究,開展大樣本、隨機對照臨床研究和系統性評價也具有十分重要的意義。