口服中藥治療心力衰竭伴高尿酸血癥療效的Meta分析

陳晶晶,馬曉昌

心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段,常伴糖代謝、脂質(zhì)代謝和嘌呤代謝等多種代謝紊亂[1]。高尿酸血癥是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂從而引起血尿酸水平異常升高而導(dǎo)致的疾病。研究表明,56%的心力衰竭病人伴發(fā)高尿酸血癥[2],血清尿酸水平每增加60 μmol/L,心力衰竭的發(fā)生率增加19%,心力衰竭全因死亡風(fēng)險增加4%[3]。血清尿酸水平與心力衰竭病人的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈負(fù)相關(guān)[4]。當(dāng)前,心力衰竭伴高尿酸血癥的臨床用藥仍存在一定的爭議,利尿劑是治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物,然而利尿劑的使用可以引起高尿酸血癥,其機制在于利尿劑的使用可使血容量減少而尿酸重吸收增加,此外,利尿劑可競爭性抑制尿酸排泄[5]。治療高尿酸血癥的常用西藥非布司他可能增加心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險[6]。別嘌醇雖然能降低尿酸水平,但不能改善心力衰竭病人的運動能力、生活質(zhì)量和LVEF[7]。因此,如何在糾正心力衰竭的同時改善病人血尿酸水平和預(yù)后還需進一步研究。中藥治療心力衰竭伴高尿酸血癥可有效改善病人臨床表現(xiàn),存在一定的療效優(yōu)勢,但當(dāng)前的臨床研究多為小樣本研究,本研究系統(tǒng)評價了中藥治療心力衰竭伴高尿酸血癥的有效性,以期為臨床應(yīng)用提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究對象:所納入病人均需符合心力衰竭和高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2)干預(yù)措施:對照組為西藥常規(guī)治療,藥物種類不限;試驗組為西藥聯(lián)合口服中藥治療。3)研究類型:隨機對照試驗。4)結(jié)局指標(biāo):血尿酸,N末端B型腦鈉肽(NT-proBNP),B型腦鈉肽(BNP),LVEF,6 min步行距離(6MWD),心功能療效,中醫(yī)證候療效,超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。心功能療效和中醫(yī)證候療效參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定。心功能療效以心功能改善1級為有效,改善2級及以上為顯效,無改善或惡化為無效。中醫(yī)證候療效,中醫(yī)證候積分減少≥70%為顯效;中醫(yī)證候積分減少30%～<70%為有效;中醫(yī)證候積分減少<30%為無效。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除研究數(shù)據(jù)重復(fù)、干預(yù)措施為多種中藥聯(lián)用的研究等。

1.2 文獻檢索

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、the Cochrane Library和PubMed數(shù)據(jù)庫,檢索時限為自建庫至2022年4月1日。中文檢索詞包括心力衰竭、心衰、高尿酸血癥、中藥、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合等;英文檢索詞包括heart failure、hyperuricemia、traditional Chinese medicine等。

1.3 文獻篩選與資料提取

將在數(shù)據(jù)庫中檢索得到的文獻導(dǎo)入NoteExpress軟件,篩查重復(fù)文獻;然后根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),閱讀文獻題目、摘要和全文,納入相關(guān)文獻,提取病人性別、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)資料。

1.4 偏倚風(fēng)險評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險,對納入研究質(zhì)量做出“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚風(fēng)險”的判斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析,定量資料采用均方差(mean difference,MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardised mean difference,SMD)為效應(yīng)指標(biāo),定性資料采用危險比(relative risk,RR)或比值比(odds ratio,OR)為效應(yīng)指標(biāo),兩者均以效應(yīng)值及95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)表示。采用χ2檢驗(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)和I2進行異質(zhì)性評價,當(dāng)I2≤50%或P≥0.1時,使用固定效應(yīng)模型進行分析;當(dāng)I2>50%或P<0.1時,即存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程與結(jié)果

初步檢索得到相關(guān)文獻213篇,嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選,最終納入10項[9-18]研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入10項[9-18]研究,涉及695例病人,其中試驗組348例,對照組347例。對照組干預(yù)措施為常規(guī)西藥治療,包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑、非布司他以及苯溴馬隆等。試驗組為西藥聯(lián)合口服中藥治療。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

本研究納入的10項研究[9-18]均提及隨機分組,有6項研究[10,11,13-15,18]使用隨機數(shù)字表法進行分組,1項[17]研究使用SPSS 軟件隨機,其余研究未說明隨機方法;有1項研究[15]說明脫落情況;所有研究均未說明是否采用分配隱藏和盲法。詳見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 血尿酸

本研究納入的10項研究[9-18]均報道了血尿酸水平,涉及695例病人。各項研究間異質(zhì)性較高(P<0.000 01,I2=97%),故采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并;Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-62.12,95%CI(-90.58,-33.67),P<0.000 1]。詳見圖3。因納入研究間異質(zhì)性較高,逐一剔除納入研究進行敏感性分析,未見異質(zhì)性降低,提示結(jié)果較穩(wěn)定。

圖3 兩組治療后血尿酸比較的Meta分析森林圖

2.4.2 BNP

納入文獻中有2項研究[11,16]報道了BNP水平,涉及142例病人。各項研究間異質(zhì)性較小(P=0.81,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并,Meta分析結(jié)果顯示,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-108.50,95%CI(-160.54,-56.46),P<0.000 1]。

2.4.3 NT-proBNP

有5項研究[12-15,18]報道了NT-proBNP水平,涉及371例病人。各項研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=90%),故采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并;Meta分析結(jié)果顯示,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.09,95%CI(-1.79,-0.38),P=0.002]。詳見圖4。因納入研究間異質(zhì)性較高,逐一剔除納入研究進行敏感性分析,未見異質(zhì)性顯著降低,提示結(jié)果較穩(wěn)定。

圖4 兩組治療后NT-proBNP比較的Meta分析森林圖

2.4.4 LVEF

納入文獻中共有8項研究[10-17]報道了LVEF,涉及533例病人。各項研究間存在較大異質(zhì)性(P=0.005,I2=65%),故采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并;Meta分析結(jié)果顯示,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=3.43,95%CI(1.94,4.92),P<0.000 01],詳見圖5。敏感性分析發(fā)現(xiàn)孫曉妮[13]對異質(zhì)性的影響比較大,刪除該項研究后進行數(shù)據(jù)合并,Meta分析結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性降低(P=0.09,I2=45%),遂選用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并,結(jié)果顯示組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.66,95%CI(1.87,3.45),P<0.000 01],提示試驗組在改善LVEF方面優(yōu)于對照組,詳見圖6。

圖5 兩組治療后LVEF比較的Meta分析森林圖

圖6 兩組治療后LVEF比較的敏感性分析森林圖

2.4.5 6MWD

納入文獻中共有3項研究[16-18]報道了6MWD,涉及242例病人。各項研究間存在較大異質(zhì)性(P=0.000 2,I2=89%),故采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并;Meta分析結(jié)果顯示,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=114.53,95%CI(85.84,143.23),P<0.000 01]。敏感性分析發(fā)現(xiàn)楊明月[17]對異質(zhì)性的影響比較大,去除后進行數(shù)據(jù)合并,結(jié)果顯示各項研究間異質(zhì)性變小(P=0.54,I2=0%),遂選用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=100.28,95%CI(85.98,114.58),P<0.000 01]。

2.4.6 hs-CRP

納入文獻中共有3項研究[9,12,17]報道了hs-CRP,涉及182例病人。各項研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=98%),故采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并,Meta分析結(jié)果顯示,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-2.88,95%CI(-5.54,-0.23),P=0.03]。因納入研究間異質(zhì)性較高,逐一剔除納入研究進行敏感性分析,未見異質(zhì)性顯著降低,提示結(jié)果較穩(wěn)定。

2.4.7 心功能療效

納入文獻中共有5項研究[10,12-13,15,17]報道了心功能療效,涉及301例病人。各項研究間異質(zhì)性較小(P=0.74,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并;Meta分析結(jié)果顯示,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.45,95%CI(1.88,6.31),P<0.000 1]。詳見圖7。

圖7 兩組治療后心功能療效比較的Meta分析森林圖

2.4.8 中醫(yī)證候療效

納入文獻中共有4項研究[11-12,14,17]報道了中醫(yī)證候療效,涉及273例病人。各項研究間異質(zhì)性較小(P=0.90,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并;Meta分析結(jié)果顯示,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.03,95%CI(1.58,5.80),P=0.000 8]。

2.5 發(fā)表偏倚

對納入研究治療后的血尿酸進行漏斗圖分析,結(jié)果顯示納入研究未完全對稱分布于中線兩側(cè),提示存在一定程度的發(fā)表偏倚。詳見圖8。

圖8 兩組治療后血尿酸的發(fā)表偏倚漏斗圖

2.6 不良反應(yīng)

納入的10項研究中,有6項[9-10,12-13,16-17]研究報道了不良反應(yīng),1項[9]研究報道了對照組有2例受試者輕度惡心嘔吐,1例受試者有輕度肝損害;試驗組未見明顯不良反應(yīng);余5項研究報道兩組病人均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討 論

中國25歲以上成年人的心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)化患病率為1.10%,心力衰竭病人總數(shù)約為1 210萬人,隨著人口老齡化進程加快,我國心力衰竭負(fù)擔(dān)將隨之加重[19]。心力衰竭病人血尿酸水平的升高主要有兩種不同的機制,一方面尿酸生成增多,這是由于心力衰竭時組織灌注減少和機體代謝狀態(tài)改變引起黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)活性和氧化應(yīng)激顯著增強;另一方面由于心力衰竭病人交感神經(jīng)興奮,兒茶酚胺釋放增加,引起腎入球小動脈收縮,腎小管濾過率降低,尿酸排泄減少[20]。此外,利尿劑、腎上腺素和血管緊張素Ⅱ等藥物的應(yīng)用也可以通過刺激腎臟吸收尿酸,從而促進高尿酸血癥的發(fā)生[21]。尿酸水平是心力衰竭的獨立危險因素[22],尿酸具有生物活性,可引起血管內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)和血管舒張功能障礙[23],同時尿酸還能激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),上調(diào)活性氧的表達[24],促進氧化應(yīng)激,參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。

中醫(yī)學(xué)中并無明確的心力衰竭、高尿酸血癥的病名記載,根據(jù)臨床表現(xiàn)可將心力衰竭歸屬于“水腫”“痰飲”“喘證”等范疇,將高尿酸血癥歸屬于中醫(yī)學(xué)中“痹癥”“痛風(fēng)”“歷節(jié)”等范疇。心力衰竭伴高尿酸血癥病人的中醫(yī)證候要素以氣虛、血瘀、痰濁、水飲最為多見,其病機為氣血陰陽虧虛、血瘀痰濁水飲內(nèi)停[25],屬本虛標(biāo)實之證。病人臟腑功能失調(diào),體內(nèi)水液代謝失常,痰濕內(nèi)生,脈絡(luò)痹阻,痰瘀互結(jié)可誘發(fā)本病,故治療當(dāng)以祛瘀化痰、利水滲濕、益氣補虛為法。本研究納入文獻的治法包括益氣溫陽化濁祛瘀法[12]、益氣活血利水法[14]、補腎泄?jié)峄钛╗15]等。共涉及10首方劑,1篇文獻[9]未完全記載方中所用中藥,其余9篇文獻所用中藥以黃芪最為多用,其次為白術(shù)、薏苡仁、茯苓、澤瀉、丹參以及土茯苓等具有利水滲濕功效的中藥,體現(xiàn)了“扶正不留邪,祛邪不傷正”的治療原則。藥理學(xué)研究表明,黃芪的有效成分黃芪多糖具有抑制黃嘌呤氧化酶活性的作用[26]。薏苡仁、茯苓和澤瀉的提取物可通過抑制黃嘌呤氧化酶活性而降尿酸[27-28]。土茯苓具有抗炎、降脂、降尿酸的作用[29-30]。

本Meta分析共納入10項研究,涉及695例病人。結(jié)果表明,中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療心力衰竭伴高尿酸血癥可有效降低病人血尿酸、BNP、NT-proBNP和hs-CRP,提高LVEF和6MWD,改善病人心功能和臨床癥狀。但本研究存在一定問題:①納入文獻研究均未對心血管終點事件進行評價,而是以BNP、NT-proBNP、6MWD、LVEF等作為療效指標(biāo)來評估中藥療效;②納入文獻的證據(jù)質(zhì)量級別不高,研究樣本量較小,隨訪時間從14 d到90 d長短不一;僅有1項[15]研究描述脫落情況;所有研究均未說明盲法,可能會導(dǎo)致偏倚。因此,還需通過擴大樣本量、完善試驗設(shè)計等方法,進一步驗證中藥治療心力衰竭伴高尿酸血癥的有效性評價,為其臨床應(yīng)用提供新思路。