冠心病病人血清Homer1及LKB1水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性

邱 洪,葉加寶,殷 鶯

冠心病為臨床常見(jiàn)病,該病致死率較高,可對(duì)病人的生命健康造成嚴(yán)重的威脅[1]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用,研究證實(shí),Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[2]。Homer蛋白最早在神經(jīng)系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn),隨著對(duì)該蛋白的研究深入,發(fā)現(xiàn)其在心血管疾病方面也有重要的作用,Homer亞型主要有Homer1、Homer2及Homer3,不同的亞型作用有所不同[3-4]。Homer1可通過(guò)上調(diào)機(jī)基質(zhì)相互作用分子1及調(diào)節(jié)胞漿內(nèi)Ca2+濃度,因而有學(xué)者認(rèn)為該指標(biāo)與冠心病的發(fā)生有關(guān)[5]。肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)為腫瘤生長(zhǎng)抑制因子的一種,除可調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝外,近年的研究發(fā)現(xiàn),LKB1還可通過(guò)降低膽固醇的合成而在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生中起重要的調(diào)控作用[6]。血清Homer1、LKB1雖被證實(shí)與冠心病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),但關(guān)于上述指標(biāo)是否與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度具有相關(guān)性尚無(wú)定論。因此,本研究旨在分析冠心病病人血清中Homer1及LKB1水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性,以期為冠心病的臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2021年12月在蘇州市立醫(yī)院確診為冠心病并行冠狀動(dòng)脈造影檢查的94例病人為病例組,并選取同期就診的不明原因胸痛非冠心病病人42例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):1)病例組經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示冠狀動(dòng)脈的左主干、左前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈中至少有1支血管內(nèi)徑狹窄程度在50%及以上,對(duì)照組狹窄程度在50%以下;2)病例組首次確診為冠心病;3)意識(shí)清楚,可配合檢查;4)研究對(duì)象或其家屬知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):1)對(duì)造影劑過(guò)敏的病人;2)有冠狀動(dòng)脈支架植入或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)史的病人;3)陳舊性心肌梗死病人;4)自身免疫性疾病病人;5)近期有全身感染性疾病的病人。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

病人入院后收集研究對(duì)象性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥病史、吸煙史、糖化血紅蛋白等資料。

1.2.2 血清Homer1及LKB1水平檢測(cè)

病人入院24 h內(nèi),治療前采集空腹外周血2 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)病人血清Homer1及LKB1水平,操作由專(zhuān)業(yè)人員嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈狹窄程度的評(píng)估

主要參照美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)冠狀動(dòng)脈血管造影圖像分段評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]及Gensini積分[8]對(duì)病人冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)行評(píng)估。狹窄程度方面:<25%計(jì)1分,26%～50%分計(jì)2分,50%～75%分計(jì)4分,76%及以上計(jì)8分;狹窄部位:左主干×5,左前降支近段及回旋支近段×2.5,左前降支中段×1.5,第1對(duì)角支、回旋支遠(yuǎn)段、后降支均×1,第2對(duì)角支×0.5;將各分支分?jǐn)?shù)相加即為Gensini積分。根據(jù)Gensini積分分為3組:<20分為輕度組,20～55分為中度組,>55分為重度組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較

病例組94例冠心病根據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄程度分為輕度組32例,中度組26例,重度組36例,各組性別、年齡、BMI、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥病史、糖化血紅蛋白比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

2.2 各組血清Homer1及LKB1水平比較

對(duì)照組血清Homer1為(0.018±0.003)ng/mL,血清LKB1為(4.96±1.43)μg/L;輕度組血清Homer1為(0.041±0.013)ng/mL,血清LKB1為(3.74±1.22)μg/L;中度組血清Homer1為(0.055±0.016)ng/mL,血清LKB1為(2.93±0.71)μg/L;重度組血清Homer1為(0.069±0.022)ng/mL,血清LKB1為(2.13±0.55)μg/L。輕度組、中度組與重度組血清Homer1水平均高于對(duì)照組,血清LKB1水平均低于對(duì)照組,重度組血清Homer1水平高于輕度組、中度組,血清LKB1水平低于輕度組、中度組,中度組Homer1水平高于輕度組,血清LKB1水平低于輕度組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 各組血清Homer1水平比較

圖2 各組血清LKB1水平比較

2.3 冠心病病人血清Homer1及LKB1水平與Gensini積分的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示,冠心病病人血清Homer1水平與Gensini積分呈正相關(guān)(r=0.603,P<0.05);冠心病病人血清LKB1水平與Gensini積分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.659,P<0.05)。詳見(jiàn)圖3、圖4。

圖3 血清Homer1與Gensini積分的相關(guān)性

圖4 血清LKB1與Gensini積分的相關(guān)性

2.4 血清Homer1及LKB1水平對(duì)冠心病的診斷效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清Homer1診斷冠心病的截?cái)嘀禐?.39 ng/mL,曲線下面積(AUC)為0.857,敏感度為79.79%,特異度為83.33%。血清LKB1診斷冠心病的截?cái)嘀禐?.81 μg/L,AUC為0.694,敏感度為70.21%,特異度為73.80%。詳見(jiàn)表2、圖5。

圖5 血清Homer1及LKB1診斷冠心病的ROC曲線分析

表2 血清Homer1及LKB1水平對(duì)冠心病的診斷效能

3 討 論

冠心病的發(fā)生與遺傳因素及環(huán)境因素均有密切的關(guān)系[9]。雖然近年來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,冠心病的病死率得到一定的控制,但隨著人口老齡化進(jìn)程的不斷加快,現(xiàn)代社會(huì)生活壓力的增加及生活水平的提高,慢慢養(yǎng)成了熬夜、暴飲暴食等不良的生活習(xí)慣,冠心病的發(fā)病人數(shù)仍呈持續(xù)升高的趨勢(shì)[10]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄或堵塞是引起冠心病的重要原因[11]。

有研究發(fā)現(xiàn),Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中起著關(guān)鍵的作用,血小板的分泌聚集、血栓的形成均與受鈣庫(kù)操縱的鈣內(nèi)流(storeoperated Ca2+entry,SOCE)所調(diào)控的胞漿內(nèi)Ca2+水平升高有關(guān)[12]。Homer最早在神經(jīng)系統(tǒng)中被廣泛研究,近年來(lái),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)Homer在心血管方面也有重要的作用。本研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,輕度組、中度組與重度組血清Homer1水平均升高;且相關(guān)性研究證實(shí)Homer1與代表冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的Gensini積分呈正相關(guān)。關(guān)于Homer1對(duì)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度影響的機(jī)制目前尚不明確,可能與Homer1可上調(diào)基質(zhì)相互作用分子1(stromal interaction molecule 1,STIM1)和Ca2+釋放激活Ca2+通道蛋白質(zhì)1(calcium release-activated calciumchannel protein,Orail1)的活性有關(guān),STIM1及Orail1均為SOCE的重要組成部分,通過(guò)上調(diào)STIM1及Orail1可對(duì)SOCE通道活性造成影響,調(diào)節(jié)胞漿內(nèi)Ca2+離子濃度引起血小板出現(xiàn)病理性改變而引起血栓形成[13]。

除Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡外,血脂、膽固醇水平異常在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也發(fā)揮著重要的作用,尤其是低密度脂蛋白膽固醇水平的升高被證實(shí)與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。目前,臨床上常使用他汀類(lèi)藥物以抑制三羥基三甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)活性,HMG-CoA還原酶是腺苷酸激活的蛋白激酶(AMPK)作用底物的一種,當(dāng)AMPK被激活后可抑制HMG-CoA還原酶活性而達(dá)到降低膽固醇合成的作用[14]。LKB1為腫瘤生長(zhǎng)抑制因子的一種,近年研究發(fā)現(xiàn)LKB1在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用[15]。本研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,輕度組、中度組與重度組血清LKB1水平均降低,且相關(guān)性分析結(jié)果顯示,冠心病病人血清LKB1水平與Gensini積分呈負(fù)相關(guān),究其原因可能與LKB1水平下降可致AMPK-雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)軸被激活而引起mTORC1磷酸化,降低AMPK生物學(xué)效應(yīng)致HMG-CoA還原酶活性無(wú)法被抑制而使血漿膽固醇合成增加有關(guān),因此,LKB1水平下降的冠心病病人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病情更嚴(yán)重[16]。脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、炎癥免疫學(xué)說(shuō)均為被廣泛認(rèn)可的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制,血清Homer1及LKB1可分別反映病人Ca2+內(nèi)流及脂質(zhì)水平而從不同角度評(píng)估冠心病病人冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度,ROC分析結(jié)果顯示血清Homer1及LKB1對(duì)于冠心病均有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。

綜上所述,冠心病病人血清Homer1水平高于不明原因胸痛非冠心病病人,且隨冠狀動(dòng)脈病變程度加重而升高,LKB1水平低于不明原因胸痛非冠心病病人,且隨冠狀動(dòng)脈病變程度加重而下降,血清Homer1及LKB1均對(duì)冠心病有預(yù)測(cè)價(jià)值。但因本研究為單中心研究,樣本量小且所選擇的指標(biāo)有限,結(jié)果可能有一定的偏倚,有待于日后進(jìn)行多中心、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。